Cancers du sang, une nouvelle étude permet de prédire quels patients répondent le mieux au traitement CAR-T

Les thérapies CAR-T représentent l’une des plus grandes innovations de ces dernières années pour le traitement des cancers du sang. Ils reposent essentiellement sur une procédure qui permet de faire Lymphocytes T, un élément important de notre système immunitaire, capable d’attaquer les tumeurs. Pour atteindre cet objectif, un échantillon de sang est prélevé sur le patient, à partir duquel les lymphocytes T sont sélectionnés. ils sont ensuite conçus en laboratoire pour qu’ils expriment le récepteur CAR à leur surface (Récepteur d’antigène chimérique), responsable de la reconnaissance de l’antigène CD19 présent sur les cellules néoplasiques. Une fois réinjectés au patient, les lymphocytes T modifiés, ou cellules CAR-T, peuvent cibler et détruire les cellules tumorales. La thérapie basée sur CAR-T a été appliquée avec succès à certains types d’hémopathies malignes, telles que lymphomes non hodgkiniens et leucémies lymphoblastiques, chez les patients qui n’ont pas répondu ou ont répondu incomplètement aux thérapies conventionnelles. Le problème que il y a une part importante de sujets qui ne répondent même pas aux thérapies CAR-Tou ne répond que partiellement.

Guérison pour 40 à 45 % des patients

Maintenant, une nouvelle étude coordonnée par Paolo Corradinidirecteur de la structure complexe d’hématologie de l’Institut National du Cancer de Milan, en collaboration avec l’Institut Humanitas de Rozzano, a clarifié certains aspects importants de ces manque de réponses thérapeutiques, ouvrant des perspectives intéressantes, tant pour la pratique clinique que pour la recherche. Les CAR-T sont proposés aux patients atteints de lymphomes qui présentent une rechute de la maladie après des traitements conventionnels et qui n’ont plus d’alternatives thérapeutiques : 40 à 45 % des sujets soumis à cette thérapie survivent à long terme, c’est-à-dire vivant et en rémission après un an et guéri, car les rechutes tardives, au-delà d’un an, sont des événements très rares – dit Corradini -. Reste le problème de 55 à 60 % des sujets restants ne répondent pas aux tests CAR-T, ou ne répond que partiellement et présente une nouvelle rechute à court terme. D’où le projet de recherche, mené avec les experts en statistiques et anatomie pathologique de l’INT, en collaboration avec le groupe de Carmelo Carlo Stella de l’Institut Humanitas, dédié à l’analyse de possibles biomarqueurs prédictifs de réponse au CAR-T. Les résultats de l’étude, qui a porté sur un total de 51 patients, sont publiés dans la revue Journal britannique d’hématologie
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Options possibles pour la progression de la maladie

De l’analyse de cet échantillon assez large de patients, quelques données fondamentales ont émergé : la première qui un niveau d’ADN circulant sans tumeur au-dessus d’un certain seuil, identifié dans l’étude, prédit une mauvaise réponse à la thérapie CAR-T – ajoute Corradini -. Ce résultat est particulièrement important car des médicaments sont actuellement disponibles, tels que anticorps inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ou anticorps bispécifiques (comme le glofitamab) qui pourraient moduler la réponse chez certains patients, s’ils sont identifiés précocement. Un résultat très encourageant, qui dépend cependant crucialement du type d’échec thérapeutique : si le patient n’a jamais répondu au CAR-T, et subit donc une nette progression, il n’existe malheureusement pas d’options thérapeutiques efficaces. Cependant, le cas d’un patient qui avait été différent une réponse partielle au CAR-T et dans lequel peut-être la maladie progresse après quelques mois – précise l’expert – : dans ce cas, la maladie est mieux contrôlée, obtenant meilleure réponse et survie plus longue si, de manière concomitante, un traitement immunologique est effectué, voire une chimiothérapie ou une radiothérapie. C’est le deuxième résultat important que nous obtenons, qui confirme ce qui ressort déjà d’autres études.

Les résultats de l’étude

Également pertinent pour les résultats cliniques le temps qui s’écoule entre le traitement CAR-T et la progression de la maladie. Prenons l’exemple d’un patient qui répond au CAR-T pendant quatre mois, puis subit à nouveau une progression de la maladie : si un anticorps bispécifique est ensuite intervenu, sa probabilité de répondre au traitement est nettement plus élevée qu’un sujet qui progresse après 30 jours et montre donc une réponse très courte, voire aucune réponse du tout – ajoute Corradini -. Cela nous amène à considérer la première comme une maladie partiellement immunosensible et la seconde comme une maladie totalement immunorésistante. Toutes ces données, considérées ensemble, suggèrent que le résultat clinique dépend en fin de compte de multiples variables, dont beaucoup restent encore inconnues, même si la recherche met progressivement en lumière certains mécanismes fondamentaux. En conclusion, nous avons un message positif : dans ce dernier ouvrage, nous montrons que Les patients qui rechutent après un traitement CAR-T ont encore 30 % de chances de survie à deux ans – conclut l’hématologue -. Cela peut sembler un nombre limité, mais il faut considérer qu’il s’agit de patients dont la situation clinique aurait connu auparavant une dégradation très rapide. Le but de notre recherche est maintenant être capable d’identifier à l’avance la part de patients les plus susceptibles de répondre au traitement CAR-T et la partie qui serait plutôt envoyée directement à la thérapie avec des anticorps bispécifiques, en vue de personnaliser toujours plus les traitements oncologiques.