Des recherches approfondies s’étalant sur vingt ans ont mis au jour l’histoire de l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau. Les changements cérébraux surviennent des années avant l’apparition des symptômes.
La maladie d’Alzheimer ravage silencieusement le cerveau bien avant l’apparition des symptômes. Au moment où les patients subissent des tests cognitifs pour établir un diagnostic, très souvent, la maladie a déjà érodé la mémoire et la pensée. Les scientifiques ne savent pas exactement comment se forme la maladie d’Alzheimer, mais l’une des caractéristiques de la maladie est l’accumulation de protéine bêta-amyloïde dans le cerveau. Cependant, l’amyloïde seul ne suffit pas toujours à endommager la mémoire : de nombreux patients, malgré la présence de plaques amyloïdes dans le cerveau, n’ont pas de problèmes de mémoire. D’autres protéines, comme la protéine tau, contribuent à endommager les neurones et une étude qui vient d’être publiée dans le New England Journal of Medicine propose une chronologie de la façon dont les changements cérébraux se produisent au fil du temps.
Marqueurs d’Alzheimer des années à l’avance
Une vaste étude menée en Chine a recherché vingt ans adultes d’âge moyen et plus âgés avec des scintigraphies cérébrales, des ponctions lombaires et des tests cognitifs. Par rapport à ceux qui sont restés en bonne santé cognitive, les personnes qui ont finalement développé la maladie avaient des niveaux plus élevés de plusieurs protéines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs du Centre d’innovation pour les troubles neurologiques de Pékin ont comparé 648 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer avec un nombre égal de personnes restées en bonne santé. Dans le futurs patients Alzheimer Ils avaient été trouvés niveaux toxiques de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien(qui détermine des altérations neuropathologiques) même entre 18 et 14 ans avant le diagnostic. Par la suite, 11 ans plus tôt, des taux anormaux de protéine tau phospholidée ont été détectés ; neuf ans avant le diagnostic, dommages neuronaux non spécifiques (neurofilament). Quelques années plus tard, des différences dans la taille du cerveau et les résultats aux tests cognitifs sont devenues évidentes dans les deux groupes. À mesure que la déficience cognitive progressait, les changements dans les niveaux de biomarqueurs dans le liquide céphalorachidien dans le groupe atteint de la maladie d’Alzheimer se sont d’abord accélérés, puis ralentis.
L’apparition des biomarqueurs au fil du temps
Le suivi des changements silencieux du cerveau est essentiel à la recherche. On savait déjà qu’en formes rares et héréditaires d’Alzheimer qui touchent les jeunes, l’un forme toxique d’amyloïde commence à accumuler deux décennies avant l’apparition des symptômes et plus tard, la protéine tau entre en action. Les nouveaux travaux, qui ont l’avantage d’avoir suivi les participants pendant deux décennies, montrent que l’ordre temporel des modifications de ces biomarqueurs particuliers concerne également la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer. «L’étude est intéressante car elle suit une cohorte assez importante de personnes, bien qu’exclusivement d’origine chinoise, pendant vingt ans», commente-t-il. Alexandre Padovani, président de la Société italienne de neurologie (Sin) et directeur de la clinique neurologique des Spedali Civili de Brescia. «Le point fort du travail – dit Padovani, qui est également professeur de neurologie à l’Université de Brescia – est l’alignement de ces marqueurs considérés aujourd’hui comme clairement liés à l’évolution de la maladie : d’abord l’accumulation de bêta-amyloïde, qui est le premier pas vers la maladie ; puis on voit l’altération progressive de la protéine tau puis la dégénérescence mesurée avec les neurofilaments. Et toutes ces altérations, au niveau du LCR, sont identifiées bien avant l’apparition des symptômes cliniques. »
Un lien avec les médicaments anti-Alzheimer
De l’avis de nombreux scientifiques, les résultats de cette étude, combinés à d’autres travaux, pourraient justifier le fait que les médicaments anti-Alzheimer monoclonaux (actuellement utilisés uniquement aux États-Unis) ne sont pas aussi efficaces sur le plan clinique qu’on pourrait l’espérer. Souvent, les patients ne réalisent pas les bénéfices, même s’il y a des améliorations au niveau biologique (les accumulations de bêta-amyloïde dans le cerveau diminuent). Ces médicaments sont proposés à ceux qui présentent les premiers symptômes de la maladie, mais si l’on considère le point de vue biologique (c’est-à-dire le début de l’accumulation de protéines toxiques), il est concevable que la thérapie commence probablement « tardivement », dans une phase en la maladie a déjà accumulé de nombreux dommages neuropathologiques, ce qui rendrait difficile une réversibilité tangible.
Le rôle des biomarqueurs plasmatiques
L’étude chinoise est particulièrement exceptionnelle (le prélèvement systématique de liquide céphalo-rachidien est un test invasif) et pourra difficilement être répliquée sur notre territoire pour des raisons éthiques. «Nous disposons aujourd’hui de biomarqueurs au niveau plasmatique (en cours de validation au niveau clinique) – souligne Alessandro Padovani – qui fonctionnent de manière similaire au niveau du LCR, avec des coûts moindres et nettement moins invasifs. Il n’est donc pas impossible de commencer à étudier des cohortes sur un certain nombre d’années pour comprendre comment évoluent non seulement les marqueurs, mais aussi le risque de développer une démence. Nous ne diagnostiquons pas mal la maladie d’Alzheimer avec une analyse plasmatique, mais nous progressons rapidement vers l’utilisation de biomarqueurs plasmatiques pour identifier les personnes à risque de démence. Il sera ainsi plus facile d’identifier les patients candidats aux médicaments anti-Alzheimer avant l’apparition des symptômes.
Identifier les profils de risque
«Le biomarqueur, qu’il s’agisse du LCR ou du plasma, permet quand même de dresser un tableau neuropathologique, en identifiant les patients présentant des altérations de l’amyloïde, ou de la protéine tau, ou des deux, un peu comme s’il s’agissait d’une biopsie liquide réalisée pour d’autres affections. » précise-t-il Padovani. Tout cela nous permettrait de co-imaginer un profil de risque et de sélectionner des patients également pour vérifier si les médicaments fonctionnent et dans quelles catégories de patients ils fonctionnent le mieux. «Mais nous sommes également intéressés par d’autres éléments – conclut le président de Sin – comme par exemple voir quelle est la relation entre d’autres maladies et la maladie d’Alzheimer. Ces marqueurs pourraient identifier les personnes les plus à risque parmi les patients atteints de diabète ou de résistance à l’insuline ; nous pourrions mieux préciser si certains médicaments utilisés contre l’hypertension peuvent être utiles, comme certains le croient, pour ralentir la maladie d’Alzheimer ; peut aider à clarifier si le traitement probiotique retarde réellement l’apparition de la maladie. En attendant, nous pouvons travailler sur les facteurs de risque, par exemple en proposant des suggestions aux personnes présentant un profil de risque élevé pour ralentir la maladie. » L’hypertension artérielle, par exemple, est un cofacteur sous-diagnostiqué chez 60 % de la population. Avec une bonne prévention, 4 diagnostics d’Alzheimer sur 10 pourraient être évités. Savoir que l’on est positif à un biomarqueur ne peut qu’être une incitation à travailler avec engagement et persévérance sur la prévention dans le but de changer l’histoire naturelle de la maladie.
