Alzheimer, bloquez une enzyme pour arrêter la dégénérescence cérébrale

Combattre le déclin cognitif et les lésions cérébrales typiques de la maladie d'Alzheimer bloquer l'activité d'une enzyme (S-acyltransférase ou zDHHC) avec un médicament administré par pulvérisation nasale. C’est l’hypothèse passionnante sur laquelle travaillent certains chercheurs.Université catholique du Sacré-Cœur de Rome et de Fondation CHU Agostino Gemelli IRCCSdécrit dans une étude publiée dans la revue Pnas (Actes de l'Académie nationale des sciences). Le groupe, dirigé par Claudio Grassidirecteur du Département de neurosciences et professeur titulaire de physiologie à l'Université catholique, e Salvatore Fuscoprofesseur agrégé de physiologie, en collaboration avec l'Université de Catane, a découvert que dans le cerveau des personnes décédées souffrant de la maladie d'Alzheimer, il y a un excès de l'enzyme S-acyltransférase, qui pourrait donc devenir la cible de nouveaux traitements; en outre, les experts ont observé que plus la concentration de l'enzyme dans le cerveau est élevée, plus les performances cognitives du patient sont mauvaises.

Déclin cognitif et diabète

À la base de la maladie d'Alzheimer, il existe des altérations de certaines protéines, notamment bêta-amyloïde et tauqui s’agrègent et s’accumulent dans le cerveau. La fonction de ces protéines est régulée par de nombreux « signaux », notamment l'ajout d'une molécule attachée via une réaction biochimique appelée S-palmitoylationréalisée par les enzymes S-acyltransférase (ou zDHHC). «Dans des études précédentes, nous avions démontré que l'altération de la S-palmitoylation des protéines synaptiques joue un rôle fondamental dans déclin cognitif lié à des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et que le développement d'une résistance à l'insuline dans le cerveau peut interférer avec la quantité d'enzymes zDHHC actives », explique Fusco. Il existe une corrélation étroite entre la résistance à l'insuline et les maladies neurodégénératives, à tel point que la maladie d'Alzheimer est aussi appelée «diabète de type 3». «Dans ces nouveaux travaux, nous avons montré que dans le cerveau, dès les premiers stades de la maladie d'Alzheimer, la résistance cérébrale à l'insuline détermine une augmentation de la quantité de l'enzyme zDHHC7 et une altération de la S-palmitoylation de protéines importantes pour la régulation des fonctions cognitives et l'accumulation de protéine bêta-amyloïde » poursuit Fusco.

Accumulation de protéines nocives

«Nos données démontrent que, dans les modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer, l'inhibition à la fois pharmacologique et génétique de la protéine S-palmitoylation est capable de contrecarrer l'accumulation de protéines nocives pour les neurones et de retarder l'apparition et la progression du déclin cognitif. De plus, même dans les cerveaux post-mortem de patients décédés atteints de la maladie d'Alzheimer, nous avons trouvé des niveaux élevés de zDHHC7 et de palmitoylation de la protéine S, identifiant une corrélation inverse entre les niveaux de S-palmitoylation de la protéine BACE1 et le maintien des fonctions cognitives chez les patients» ajoute-t-il Francesca Natalepremier auteur de l’étude. En pratique, dans l'étude, les patients présentant de faibles niveaux de S-palmitoylation de la protéine BACE1 ont obtenu de meilleurs résultats sur l'échelle d'évaluation cognitive utilisée, le « mini examen de l'état mental » (Mmse).

De nouvelles approches thérapeutiques

Dans des expériences menées sur des souris génétiquement modifiées (pour reproduire le tableau clinique de la maladie d'Alzheimer), les chercheurs ont « désactivé » les enzymes zDHHC avec un médicament expérimental administré par pulvérisation nasale, « 2-bromopalmitate» : ils ont ainsi réussi à arrêter la neurodégénérescence, réduisant, entre autres, l'accumulation de bêta-amyloïde et prolongeant la vie des animaux. «À ce jour, il n'existe aucun médicament disponible capable de bloquer sélectivement l'enzyme zDHHC7 et le 2-bromopalmitate n'est pas suffisamment précis – souligne-t-il. Claudio Grassi – mais, grâce au financement obtenu dans le cadre de l'appel PNRR 2023 du Ministère de la Santé, nous testerons sur des modèles expérimentaux de nouvelles approches thérapeutiques facilement transférables aux humains dans le futur, comme les thérapies basées sur « patchs génétiques » (petits oligonucléotides qui s'attachent à l'ARN de l'enzyme zDHHC et empêchent sa maturation) ou protéines modifiées capable d'interférer avec l'activité des enzymes zDHHC ».