Les nouvelles frontières du Car-T contre les tumeurs, pour augmenter le nombre de candidats possibles

Ils sont comme des missiles guidés qui attaquent les cellules cancéreuses et peuvent sauver la vie de personnes atteintes d’un cancer du sang pour lequel il n’y a aucun autre espoir de guérison. Il existe aujourd’hui la première preuve que les Car-T, ces tireurs d’élite anti-cancer (presque) infaillibles, peuvent être « armés » directement dans le corps du patient ou créés de manière à être « universels », donc rapidement disponibles et utilisables sur de nombreux patients.
Ceci est démontré par deux études récentes, qui ouvrent la voie à une utilisation de plus en plus large des Car-T.

Car-T directement chez le patient

Pour obtenir le Car-T, des cellules spécifiques du système immunitaire, les lymphocytes T, sont extraites du sang d’un patient atteint de leucémie, de lymphome ou de myélome et génétiquement modifiées pour reconnaître les cellules tumorales via un récepteur spécifique, le Car (récepteur d’antigène chimérique) ; une fois réintroduits chez le patient, les Car-T trouvent et tuent les cellules néoplasiques. Cependant, le processus pour les réaliser est long et parfois les patients ne survivent pas les trois ou quatre semaines nécessaires ; c’est pourquoi diverses stratégies sont à l’étude pour accélérer la procédure et élargir également l’éventail des destinataires possibles. Une méthode consiste à produire des Car-T en modifiant les lymphocytes T directement chez le patient, « in vivo », sans les extraire ni les manipuler en laboratoire : la stratégie a été présentée lors du dernier congrès de l’American Society of Hematology par deux groupes de recherche différents qui ont chacun traité quatre patients atteints de myélome multiple, en utilisant un lentivirus pour transférer dans les lymphocytes l’information génétique nécessaire pour les « armer » contre la tumeur.

Car-T directement chez le patient

Les résultats ont été encourageants dans les deux études, même s’il faudra du temps pour comprendre l’efficacité et la sécurité à long terme et comme le commente Franco Locatelli, responsable du domaine clinique et de recherche d’oncohématologie, thérapie cellulaire, thérapies géniques et transplantation hématopoïétique à l’hôpital Bambino Gesù de Rome, « L’utilisation de virus pour véhiculer la construction génétique qui génère les Car-T in vivo n’est pas exempte d’effets secondaires possibles, c’est pourquoi les approches semblent encore plus intéressantes basées sur l’utilisation de lipides. nanoparticules ». Ces « sphères » de lipides sont plus simples à construire et ont un plus grand profil de sécurité, en outre, elles peuvent transporter des molécules d’ARN, plutôt que d’ADN, pour transférer les informations utiles à la construction des « récepteurs d’antenne » capables de trouver les cellules tumorales dans les cellules T, un peu comme ce qui se passe avec les vaccins contre le Covid-19 ; l’effet persiste tant que les protéines sont produites, réduisant le risque d’événements indésirables par rapport à ce qui se passe avec les virus qui portent plutôt des morceaux d’ADN qui s’intègrent à celui des cellules. Le Car-T directement chez le patient avec des nanoparticules est une approche intéressante à la fois pour l’utilisation de l’ARN et parce qu’elle permet de s’affranchir du besoin d’un atelier pharmaceutique capable de produire du Car-T en manipulant les cellules du patient», souligne Locatelli.

Les perspectives du Car-T «in vivo»

Pour élargir l’utilisation des CAR-T, une autre voie consiste à en créer des « universels », c’est-à-dire préparés à partir de donneurs et rapidement utilisables chez un plus grand nombre de patients. C’est l’approche décrite par un groupe de chercheurs de l’University College London, qui ont présenté leurs données à la conférence américaine et les ont simultanément publiées dans le New England Journal of Medicine : les médecins ont traité neuf enfants et deux adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë en rechute ou réfractaire avec des Car-T spéciaux modifiés grâce aux « ciseaux moléculaires » Crispr, afin de ne pas exiger de compatibilité avec les receveurs et donc d’être prêts à l’emploi pour plus d’un patient. «Ces cellules ont été créées grâce à une stratégie sophistiquée de génie génétique combinant deux approches, l’édition et l’addition de gènes», observe Locatelli. « D’une part, on a éliminé un antigène cible qui est reconnu par les lymphocytes T et qui peut conduire à ce qu’on appelle la « fratricide », c’est-à-dire des Car-T qui s’entretuent, annulant ainsi le traitement ; d’autre part, un récepteur spécial a été ajouté qui rend possible son utilisation universelle. Une étape supplémentaire a également été franchie, en éliminant une cible spécifique sur les Car-Ts qui est reconnue par l’anticorps monoclonal alemtuzumab : cela permet d’utiliser le médicament (qui fait partie des thérapies possibles pour certains types de leucémies, éd) sans risque de détruire les Car-T. Les patients n’ont pas été suivis très longtemps, mais les résultats sont intéressants et donnent de l’espoir. Les Car-T évoluent continuellement et rapidement, c’est pourquoi nous pouvons dire que nous sommes à la fin du début : après ces premières années d’utilisation, de nombreuses nouvelles voies s’ouvrent et à l’avenir elles seront utilisées dans un nombre toujours croissant de cas », conclut Locatelli.