Voici comment personnaliser les vaccins contre le cancer

Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs deUniversité de l’Arizona créé un modèle de carcinome épidermoïde cutané, un type de cancer de la peau, et identifié deux protéines tumorales mutées, ou néoantigènes, qui présentent les caractéristiques de bons candidats vaccins. Dans le même temps, ils ont utilisé l’intelligence artificielle pour créer des modèles 3D qui les ont aidés à comprendre et à prédire quels néoantigènes pourraient amener les lymphocytes T, un type de globules blancs essentiels au système immunitaire, à attaquer les cellules cancéreuses. Les néoantigènes tumoraux sont des protéines mutées uniques aux cellules tumorales. Ils agissent comme un système d’alarme, alertant le système immunitaire que les cellules cancéreuses auxquelles ils appartiennent représentent une menace. En identifiant et en caractérisant les néoantigènes, les chercheurs peuvent développer des vaccins personnalisés contre les tumeurs pour aider le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales. Les résultats suggèrent que les caractéristiques structurelles et physiques des néoantigènes pourraient jouer un rôle important dans la prédiction de ceux qui pourraient être utilisés comme vaccins contre le cancer. Les résultats de l’étude sont publiés sur Journal pour l’immunothérapie du cancer.

« L’un des défis de la création de vaccins antitumoraux consiste à trouver le bon mélange de néoantigènes pour provoquer une réponse lymphocytaire T capable de détruire la tumeur », explique Karen Taraszka Hastings, directrice du département de dermatologie de la faculté de médecine de l’université d’Arizona à Phoenix et auteure principale de la recherche. « Nous voulons trouver des moyens de simplifier le choix des bons néoantigènes à inclure dans les vaccins contre le cancer, en particulier dans les tumeurs telles que le carcinome épidermoïde cutané et le mélanome, qui contiennent un nombre élevé de mutations. »

Les vaccins contre le cancer peuvent inclure des dizaines de fragments de protéines tumorales mutés. Il existe déjà des vaccins expérimentaux ciblant les mutations tumorales, notamment ceux contre le mélanome, le cancer du pancréas et le cancer du poumon non à petites cellules. Mais pour certains cancers, comme le carcinome épidermoïde cutané, il existe des milliers de mutations peptidiques tumorales, et il n’existe aucun moyen efficace de déterminer quelles mutations seront les plus utiles dans un vaccin. Les chercheurs ont découvert que les tumeurs humaines et murines présentent un grand nombre de mutations, y compris celles qui jouent un rôle déterminant dans la formation des tumeurs. À l’aide d’un modèle murin, les auteurs de l’étude ont également identifié deux néoantigènes qui incitaient les lymphocytes T à bloquer la croissance tumorale.

Les deux néoantigènes ont incité les lymphocytes T à produire une forte réponse antitumorale, contrairement aux peptides normaux. En y regardant de plus près, ils ont remarqué que chacun des deux néoantigènes fonctionnait différemment, même si les deux étaient également visibles pour le système immunitaire. Avant que les lymphocytes T puissent agir contre les néoantigènes tumoraux, le système immunitaire doit les reconnaître. Premièrement, les néoantigènes doivent se lier au complexe majeur d’histocompatibilité, ou CMH, un ensemble de protéines qui agit comme une « vitrine ». L’équipe a découvert que le CMH montrait le peptide Picalm muté, alors qu’il ne montrait pas le peptide normal. C’est probablement la raison de la capacité du peptide Picalm muté à stimuler une réponse anti-tumorale des lymphocytes T. En revanche, le peptide Kars muté et le peptide normal étaient liés au CMH de la même manière. « Il y a donc une raison différente pour laquelle Kars muté évoque une réponse des lymphocytes T destructeurs de tumeurs », interprète Hastings.

Pour découvrir pourquoi, les scientifiques se sont tournés vers la modélisation 3D basée sur l’IA pour rechercher les différences dans les structures des peptides et la manière dont ils se connectent au CMH. « Nous avons découvert que Kars muté avait une structure chimique différente sur la surface 3D exposée au récepteur des lymphocytes T », explique Hastings. « Il est probable que cette différence de structure peptidique entre le Kars muté et le peptide normal soit reconnue par le récepteur des lymphocytes T, ce qui se traduit par une réponse qui, au moins chez la souris, limite la croissance tumorale. » Les chercheurs ont ensuite examiné tous les néoantigènes tumoraux connus, testés un par un pour déterminer leur capacité à contrôler la croissance tumorale, et ont découvert qu’une exposition accrue du peptide muté au récepteur des lymphocytes T était la clé. « Nous proposons maintenant une modélisation structurelle 3D comme moyen de affiner davantage les néoantigènes à sélectionner pour être inclus dans les vaccins contre le cancer, ce qui devrait améliorer leur efficacité », disent-ils. Hastings estime que la modélisation 3D pourrait revêtir une importance particulière pour prédire les néoantigènes utiles au développement de vaccins personnalisés contre les cancers de la peau et le mélanome, et pourrait également avoir des applications pour d’autres cancers. Dans un avenir proche, l’équipe prévoit de tester ses idées sur des échantillons de tumeurs humaines. « L’utilisation de l’intelligence artificielle dans le développement d’une nouvelle approche pour créer des vaccins personnalisés contre le cancer témoigne de la nature transformatrice de la technologie du traitement du cancer », conclut David Ebert, responsable de l’intelligence artificielle et de la science des données à l’Université d’Arizona. « La recherche de notre collègue Hastings est un exemple parfait de l’impact potentiel de cette ligne de recherche sur l’avenir de la médecine et des soins aux patients atteints de cancer. »