Qu’est-ce qui change si les médicaments sont administrés à certaines heures du jour ou de la nuit ? Sont-ils plus efficaces ou moins toxiques ? Chronothérapie, de nouvelles réponses
Prendre un médicament le matin ou le soir peut faire une différence en termes d’efficacité et d’effets secondaires. Nous le savons bien, c’est une pratique consolidée pour de nombreuses thérapies. On sait beaucoup moins que cela pourrait également jouer un rôle dans le traitement du cancer. Il s’agit en fait d’une ligne de recherche menée depuis de nombreuses années et visant à perturber les rythmes circadiens (c’est-à-dire « l’horloge interne ») des cellules malades.
Ces derniers jours, une nouvelle et importante réponse est arrivée à Berlin d’une étude présentée lors de la conférence annuelle de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo), la Société européenne d’oncologie médicale, et publiée simultanément dans la revue scientifique New England Journal of Medicine : l’immunothérapie contre le mélanome est plus efficace et entraîne moins d’effets secondaires si elle est administrée le matin.
Chronothérapie et tumeurs
Le domaine dans lequel nous évoluons est celui de la chronothérapie. Il est déjà scientifiquement prouvé que toutes les cellules du corps humain ont tendance à suivre un rythme précis sur une période de 24 heures et que les cellules cancéreuses ont ces rythmes modifiés et se multiplient à des moments différents : cela signifie que l’efficacité et la tolérabilité d’un médicament anticancéreux peuvent également dépendre du temps pendant lequel il est administré. Certaines études, par exemple, ont indiqué que le 5-fluorouracile (l’un des médicaments chimiothérapeutiques les plus utilisés dans le traitement des tumeurs du système digestif et du sein) devrait être administré la nuit, car les enzymes qui le métabolisent sont plus actives et donc le médicament est moins toxique pour les patients. D’autres analyses prouvent que chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, l’association doxorubicine et cisplatine est plus efficace si le premier médicament est pris le matin et le second 12 heures plus tard. «Tout dépend du type de cancer en question et du mécanisme d’action de chaque médicament, de la manière dont il agit et de la manière dont il est métabolisé – explique Paolo Ascierto, directeur de l’unité d’oncologie du mélanome, d’immunothérapie oncologique et de thérapies innovantes de l’Institut Pascale du Cancer de Naples – : ce que les différents essais tentent de comprendre, c’est à quel moment il est préférable d’administrer chaque thérapie, pour frapper les cellules cancéreuses pendant leur activité maximale. Et, si possible, lorsque l’organisme assimile mieux le traitement, afin de subir moins d’effets secondaires. »
L’étude CheckMate 238
Les résultats de l’étude CheckMate 238 (phase trois, la dernière avant l’approbation d’un nouveau traitement) présentés à la conférence Esmo 2025 par Ascierto s’inscrivent également dans ce contexte : « C’est le premier essai qui confirme l’efficacité sur 10 ans de l’immunothérapie adjuvante, c’est-à-dire administrée après une intervention chirurgicale, chez des patients atteints d’un mélanome opéré à haut risque de récidive – dit Ascierto, professeur titulaire d’oncologie à l’Université Federico II de Naples -. Ces données représentent le suivi le plus long jamais enregistré pour un traitement immunothérapeutique administré après une chirurgie du mélanome. Une analyse ultérieure suggère également une meilleure efficacité et tolérabilité potentielles de l’immunothérapie administrée avant 13 heures, un fait qui mérite une évaluation plus approfondie. » L’essai a porté sur un total de 906 patients atteints d’un mélanome réséqué à haut risque de récidive, divisés en deux groupes : dans le premier, les patients ont reçu le médicament nivolumab et dans le second, l’ipilimumab. Tous les patients ont été suivis pendant environ 10 ans. « Nivolumab, un inhibiteur de PD-1, l’un des « freins » qui empêchent le système immunitaire d’attaquer la tumeur, a démontré une efficacité supérieure et durable par rapport à la monothérapie par ipilimumab, tant sur la survie sans rechute que sur la survie sans métastases à distance – précise l’oncologue -.
Notamment, le taux de survie sans récidive à 10 ans était de 44 % pour les patients traités par nivolumab (moyenne de 61,1 mois), contre 37 % pour ceux traités par ipilimumab (moyenne de 24,2 mois). Un écart similaire a également été observé en termes de survie sans métastases à distance : 54 % dans le groupe nivolumab contre 48 % dans le groupe ipilimumab. Les taux de survie globale à 10 ans sont plus similaires, égaux à 69 % avec nivolumab et 65 % avec ipilimumab. »
Temps de traitement
Dans une analyse distincte sur le même groupe de patients, les chercheurs ont également constaté que les patients ayant reçu une immunothérapie le matin, précisément avant 13 heures, avaient une meilleure survie sans rechute à 10 ans : 44 % contre 38 % de ceux ayant reçu le traitement l’après-midi. «L’écart est encore plus grand entre les patients qui ont reçu uniquement de l’ipilimumab : 43% de survie sans rechute le matin contre 34% – précise Ascierto -. De plus, les données indiquent une fréquence numériquement plus élevée d’effets secondaires liés au traitement avec l’administration l’après-midi par rapport à l’administration le matin pour les deux médicaments. Il est donc clair que le rythme circadien influence l’efficacité et la tolérabilité de l’immunothérapie, un axe de recherche qui mérite d’être exploré davantage. »
L’étude sur le vaccin à ARNm
Une autre étude illustrée à Berlin a donné des résultats significatifs chez des patients atteints d’un mélanome avancé, non résécable (stade III ou IV) et résistant à de multiples traitements standards : un vaccin à ARNm « fixe » s’est avéré capable de doubler le taux de réponse, aussi bien en association avec l’immunothérapie (cemiplimab) que seul. En pratique, le nombre de personnes chez lesquelles le traitement a eu un effet est passé des 10 % attendus dans cette population de patients à 18 %.
«Le BNT111 est un vaccin thérapeutique basé sur la technologie de l’ARN messager (ARNm), rendue célèbre par les vaccins développés contre le Covid-19 – conclut l’expert -. Mais dans ce cas, il ne s’agit pas de prévenir un virus, mais de traiter un mélanome. Il s’agit d’un vaccin fixe car il n’est pas adapté aux mutations uniques d’un patient individuel. Il est standardisé pour cibler un ensemble de quatre antigènes (protéines) présents dans la plupart des mélanomes. Le vaccin fournit aux cellules des patients un « manuel d’instructions » sous forme d’ARNm pour apprendre au système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses qui expriment ces quatre protéines spécifiques. L’étude a montré une réponse complète, un résultat exceptionnel en oncologie, chez 11,7% des patients traités par l’association. Tandis que les données de suivi montrent des réponses profondes et durables, avec un impact positif également sur la survie à long terme : près de la moitié des patients (47,8 %) traités par l’association BNT111 + cémiplimab étaient encore en vie à 24 mois et environ un quart des patients (25 %) traités par l’association étaient indemnes de progression tumorale à 24 mois.
