L’étude NIBIT-EPI-MESO, publiée dans la revue « Nature Genetics », a identifié quatre sous-types de méthylation de l’ADN tumoral associés à la réponse au traitement et à la survie des patients.
Comprendre à l’avance quels patients atteints de mésothéliome pleural bénéficieront de l’immunothérapie est l’un des défis cliniques majeurs d’aujourd’hui. Les résultats d’une étude du programme Airc « 5 pour mille » Epica, développé par la Fondation Nibit, coordonnée par Michele Maio et soutenue par la Fondation Airc, ont démontré que des profils spécifiques de méthylation de l’ADN tumoral sont associés à la réponse au traitement d’immunothérapie et à la survie. Il s’agit d’un résultat pertinent comme indication pour choisir les thérapies les plus adaptées et les plus prometteuses pour chaque patient.
Une maladie rare et difficile à traiter
Dans l’étude NIBIT-EPI-MESO, coordonnée par des médecins et des scientifiques de la Fondation Nibit en collaboration avec les Centres d’Excellence de Ferrare, Naples, Milan et Alexandrie, 91 patients souffrant de mésothéliome pleural traités avec la combinaison de deux médicaments d’immunothérapie ont été analysés rétrospectivement. Les chercheurs ont identifié quatre sous-types moléculaires, basés sur le niveau de méthylation de l’ADN tumoral, capables de prédire indépendamment à la fois la réponse au traitement et la survie globale. Les résultats, à confirmer dans des études prospectives dédiées, indiquent que ces profils épigénétiques fournissent des informations pronostiques et prédictives de réponse à l’immunothérapie plus précises que la distinction histologique classique entre formes épithélioïdes et non épithélioïdes, encore centrale dans la pratique clinique aujourd’hui. Le mésothéliome pleural est une tumeur rare et très agressive qui provient de la plèvre tapissant la cavité thoracique. Elle est associée dans la majorité des cas à une exposition prolongée à l’amiante, héritage d’expositions professionnelles passées qui donne encore aujourd’hui lieu à de nouveaux diagnostics. «Ces dernières années, la combinaison de médicaments d’immunothérapie – inhibiteurs des points de contrôle immunitaires CTLA-4 et PD-1 – est devenue la norme de soins de première intention dans le mésothéliome pleural. Cependant, seule une partie des patients obtient un bénéfice clinique significatif à long terme. En fait, il manque des biomarqueurs prédictifs fiables pour guider les choix thérapeutiques de manière personnalisée », explique Michele Maio, professeur d’oncologie médicale à l’Université de Sienne et directeur du Centre d’immuno-oncologie (CIO) de l’hôpital universitaire de Sienne. Et c’est précisément pour répondre à cette lacune, encore fondamentale en clinique, que l’étude est née.
Une approche moléculaire intégrée
NIBIT-EPI-MESO est une étude rétrospective multicentrique portant sur 91 patients atteints de mésothéliome pleural traités par immunothérapie. « Les échantillons de tumeurs prélevés avant la thérapie ont été analysés avec une approche multi-omique intégrée : séquençage de l’ARN, séquençage de l’exome et étude de la méthylation de l’ADN. La méthylation est un mécanisme épigénétique qui régule l’activation ou l’inactivation de gènes sans modifier leur séquence, influençant le comportement des cellules tumorales et leur interaction avec le système immunitaire. L’analyse intégrée a permis de corréler les profils moléculaires avec les résultats cliniques observés », explique Michele Ceccarelli, responsable du groupe Biogem dans le programme Epica et professeur titulaire de biologie computationnelle à l’Université de Miami en Floride. L’analyse a identifié quatre sous-types de tumeurs distincts, définis par des niveaux croissants de méthylation globale de l’ADN : Dem (déméthylé), Low (faible méthylation), Int (intermédiaire) et Cimp (phénotype méthylateur de l’île CpG). Ces quatre sous-types permettre de prédire de manière indépendante la réponse à l’immunothérapie et la survie des patients traités par immunothérapie, dépassant ainsi la valeur informative de la seule classification histologique.
Les principaux résultats
Les patients appartenant au sous-type faible ont présenté les meilleurs résultats, avec une survie médiane de 27,4 mois et une survie à trois ans de 34 %. À l’autre extrême, les sujets classés dans le sous-type Cimp avaient une survie médiane de 9,4 mois, aucun patient n’étant en vie trois ans après le début du traitement. En termes de réponse clinique, les patients Low ou Dem étaient majoritairement « répondeurs » (63 %), tandis que les patients Int ou Cimp étaient majoritairement « non répondeurs » (77 %). «Des différences de cette ampleur suggèrent que les quatre sous-types non seulement décrivent des caractéristiques moléculaires différentes, mais reflètent des biologies tumorales profondément différentes, avec des implications directes sur l’efficacité du traitement» explique Luana Calabrò, ancienne membre du CIO de Sienne, actuellement associée à l’oncologie médicale et chef de groupe du programme à l’Université de Ferrare, première auteure de l’article publié dans Génétique naturelle. Les analyses ont également révélé que les différents niveaux de méthylation influencent le microenvironnement tumoral. «Les tumeurs des sous-groupes Low et Dem présentent un microenvironnement « inflammatoire », riche en lymphocytes T CD8+ et lymphocytes B CD20+, éléments clés pour l’efficacité de l’immunothérapie – ajoute Andrea Anichini, chef de groupe et co-chercheur principal du programme Epica de la Fondation IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori de Milan -. Les tumeurs des sous-types Int et Cimp présentent plutôt un microenvironnement « désertique », pauvre en cellules immunitaires et caractérisé par des signaux moléculaires qui favorisent l’évasion du système immunitaire. Dans ce contexte, l’immunothérapie est moins efficace. »
Implications et perspectives d’avenir
Pour opérationnaliser la classification, les chercheurs ont également développé un algorithme basé sur l’apprentissage automatique Random Forest, avec une précision de 89 % dans l’attribution des échantillons aux quatre sous-types de méthylation de l’ADN tumoral. Cet outil a été mis à disposition en ligne pour être utilisé par la communauté scientifique mondiale et est en cours de validation prospective par les chercheurs du programme Epica pour une utilisation décisionnelle dans le choix thérapeutique. Les résultats indiquent que l’analyse de la méthylation de l’ADN pourrait, dans un avenir proche, entrer dans la pratique clinique pour la caractérisation moléculaire du mésothéliome pleural, permettant ainsi une stratification pronostique plus précise. «Sur le plan thérapeutique, on émet l’hypothèse que les patients présentant des sous-types hautement méthylés pourraient bénéficier à l’avenir de stratégies combinées, qui incluent des médicaments hypométhylants pour modifier le microenvironnement tumoral et les cellules néoplasiques, les rendant plus sensibles à l’immunothérapie. C’est l’une des directions sur lesquelles travaille déjà la Fondation Nibit dans le mélanome cutané avec l’étude Nibit-ML1 coordonnée par Anna Maria Di Giacomo, professeur d’oncologie médicale à l’Université de Sienne, toujours dans le cadre du programme Epica soutenu par la Fondation Airc, et qui implique le développement de nouvelles études cliniques de combinaison avec des médicaments épigénétiques également dans le mésothéliome pleural » conclut Maio.
