Le mécanisme du cancer lié à l’ARN révélé

Dans une ville, les centres de travail partagés rassemblent les personnes et les idées. Des centres similaires se forment au sein des cellules tumorales, mais au lieu d’alimenter le progrès, ils alimentent la maladie. C’est ce que pensent les chercheurs du Sciences de la santé de l’Université Texas A&M de Temple, découvert à l’intérieur des cellules d’une tumeur rénale rare et agressive. Leur nouvelle étude, publiée dans Communications naturelles montre comment l’ARN – qui n’est normalement qu’un messager – est détourné pour former des « centres de chute » semblables à des liquides dans le noyau. Ces centres agissent comme des centres de commandement, activant les gènes qui favorisent la croissance. Mais l’équipe ne s’est pas contentée d’observer cela : elle a créé un « interrupteur moléculaire » pour dissoudre les centres sur commande, arrêtant ainsi la croissance de la tumeur à la racine.

La tumeur à l’étude, le carcinome rénal par translocation (tRCC), touche les enfants et les jeunes adultes et il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour la traiter. Elle est causée par les « oncofusions TFE3 », des gènes hybrides qui se forment lorsque les chromosomes s’échangent et fusionnent aux mauvais endroits.
Jusqu’à présent, on ne savait pas exactement comment ces protéines de fusion provoquaient des tumeurs aussi agressives. L’équipe Texas A&M a découvert que ces fusions utilisent l’ARN comme échafaudage structurel. Contrairement à leur rôle traditionnel de messagers passifs, ces ARN assemblent désormais activement des gouttelettes, appelées condensats, qui rassemblent des molécules clés. Ces gouttelettes deviennent des centres de transcription, des points chauds qui activent les gènes favorisant le cancer.

«L’ARN lui-même n’est pas seulement un messager passif, mais un acteur actif qui contribue à la formation de ces condensats», explique Yun Huang, professeur à Institut Texas A&M Health des biosciences et de la technologie et auteur principal de l’étude. Les chercheurs ont également découvert qu’une protéine liant l’ARN, appelée PSPC1, agit comme un stabilisant, renforçant les gouttelettes et en faisant des moteurs encore plus puissants de la croissance tumorale.
Pour révéler ce processus caché, l’équipe s’est appuyée sur certains des outils les plus avancés disponibles aujourd’hui en biologie moléculaire, à savoir :

• CRISPR, édition génétique pour marquer les protéines de fusion dans les cellules tumorales dérivées du patient, permettant de suivre avec précision leur destination finale ;
• SLAM-seq, une méthode de séquençage de nouvelle génération qui mesure l’ARN de nouvelle génération, montrant quels gènes sont activés ou désactivés lors de la formation de gouttelettes ;
• CUT&Tag et RIP-seq pour cartographier l’endroit où les protéines de fusion se lient à l’ADN et à l’ARN, révélant ainsi leurs cibles précises ;
• la protéomique pour cataloguer les protéines piégées dans les gouttelettes, identifiant PSPC1 comme un partenaire clé.

En combinant ces techniques, les chercheurs ont dressé l’image la plus claire à ce jour de la façon dont les oncofusions TFE3 détournent l’ARN pour construire des centres de croissance du cancer. Mais cette découverte ne suffisait pas à elle seule : l’équipe voulait savoir si, les gouttelettes étant le moteur du cancer, il était possible de les désactiver. Pour tester cela, ils ont conçu un outil chimiogénétique basé sur des nanocorps, essentiellement un interrupteur moléculaire artificiel. ad hoc, dont le fonctionnement, bien que peu intuitif, est très logique : un nanocorps (un fragment d’anticorps miniature) est fusionné avec une protéine dissolvante ; le nanocorps s’arrime à des protéines de fusion responsables du cancer ; lorsque le dissolveur est activé par un déclencheur chimique, il dissout les gouttelettes et brise les centres. Le résultat est que la croissance tumorale est bloquée à la fois dans les cellules tumorales humaines cultivées in vitro et dans les modèles expérimentaux de souris.

«Ce résultat est d’un intérêt extraordinaire car il existe aujourd’hui très peu d’options thérapeutiques efficaces pour le carcinome rénal métastatique», explique Yubin Zhou, directeur du Centre de recherche translationnelle sur le cancer. « Cibler la formation de condensation nous offre une approche totalement nouvelle pour lutter contre le cancer, une voie que les médicaments traditionnels n’ont pas encore abordée. Cela ouvre la porte à des thérapies beaucoup plus précises qui pourraient aussi être beaucoup moins toxiques. »

Pour l’équipe de recherche, la partie la plus importante de l’étude consistait non seulement à observer l’ARN construire ces centres, mais également à voir s’ils pouvaient être démantelés. « En cartographiant l’interaction de ces protéines de fusion avec l’ARN et d’autres partenaires cellulaires, nous expliquons non seulement l’agressivité de cette tumeur, mais révélons également des faiblesses qui peuvent être exploitées à des fins thérapeutiques », explique Lei Guo, PhD, chercheur àInstitut des biosciences et technologies. Étant donné que de nombreux cancers pédiatriques sont également causés par des protéines de fusion, les implications vont bien au-delà du carcinome rénal transversal. Un outil capable de dissoudre ces condensats pourrait représenter une stratégie générale pour bloquer les « salles des machines » du cancer à la racine.

Le carcinome rénal métastatique (CCRt) représente près de 30 % des cancers du rein chez les enfants et les adolescents, mais pour les patients et leurs familles, les options de traitement sont limitées et les résultats sont souvent décevants. Ces recherches expliquent non seulement comment la tumeur organise son mécanisme de croissance, mais offrent également un moyen concret de l’arrêter. « Cette recherche met en évidence le pouvoir de la recherche fondamentale pour générer un nouvel espoir pour les jeunes patients confrontés à des maladies dévastatrices », commente Huang. « Tout comme couper l’alimentation d’un travail partagé bloque toute activité en son sein, la dissolution des « centres de gouttelettes » du cancer pourrait bloquer sa capacité à se développer. En montrant comment l’ARN construit activement ces centres et en concevant un moyen de démanteler l’échafaudage, nous avons découvert à la fois une faiblesse et une nouvelle voie pour traiter l’un des cancers infantiles les plus difficiles. «