Les projets financés par le Pnrr ont produit des résultats et ouvrent des perspectives sur différents fronts, des tumeurs pédiatriques aux maladies héréditaires en passant par les maladies auto-immunes.
L’avenir, c’est maintenant. Ce n’est pas seulement le titre d’un événement du Centre national pour le développement de la thérapie génique et des médicaments à technologie ARN, qui a eu lieu récemment pour clôturer les trois premières années d’activité financées par le Pnrr : c’est aussi une phrase qui contient le sens de comment et dans quelle mesure les thérapies avancées changent radicalement la médecine. Ils le font déjà aujourd’hui, ils le feront encore davantage dans un avenir proche : lors de la réunion, par exemple, les résultats obtenus avec la thérapie basée sur Car-T, des cellules du système immunitaire génétiquement modifiées pour reconnaître des cibles spécifiques sur les tumeurs, ont été discutés. Devenus en quelques années une réponse concrète à un nombre toujours croissant de tumeurs du sang, ils ont des perspectives d’utilisation en phase d’essais cliniques avancés dans les tumeurs solides ou dans certaines maladies auto-immunes.
Les e-thérapies sont aussi une réalitéle traitement génétique, qui corrige un défaut génétique en résolvant « à la racine » de graves pathologies héréditaires, tandis que les vrais médicaments de demain seront de plus en plus ceux qui exploitent l’ARN « pour atteindre un nombre potentiellement infini de cibles », comme le souligne Rosario Rizzuto, présidente du Centre national.
La recherche avance plus vite que jamais, les études menées dans le cadre du projet ont montré que les possibilités de transférer les résultats vers la clinique avec une rapidité sans précédent sont concrètes : désormais l’effort doit viser à garantir un accès juste, approprié et opportun à ceux qui ont besoin de ce traitement.
Des perspectives d’emploi croissantes
Une révolution. Il n’y a pas d’autre façon de définir ce qui se passe grâce aux thérapies cellulaires et génétiques avancées : jusqu’à il y a vingt ans, elles semblaient être une perspective lointaine, aujourd’hui elles sont la clé pour traiter des tumeurs pour lesquelles il n’y avait pas de thérapies disponibles, la solution pour traiter des pathologies génétiques rares et elles ont marqué le tournant vers des médicaments ciblés avec un énorme potentiel de traitements personnalisés.
La recherche avance à pas de géant et l’objectif est d’apporter ses résultats en clinique mieux et plus tôt : c’est pourquoi est né le Centre national pour le développement de la thérapie génique et des médicaments avec technologie ARN, qui depuis 2022 est à la tête de 44 universités, instituts de recherche et entreprises dans le but de développer des produits pharmaceutiques basés sur l’ARN et la thérapie génique.
«La recherche fournit des informations sur les mécanismes moléculaires de nombreuses maladies, tant tumorales que non tumorales, et sur cette base, des cibles spécifiques peuvent désormais être identifiées et des médicaments peuvent ensuite être développés pour être mis en clinique», explique Rizzuto.
Le Centre a coordonné la recherche, qui a été menée dans 5 domaines (tumeurs, maladies neurodégénératives, infections et maladies inflammatoires, pathologies métaboliques et cardiovasculaires, maladies rares) et dans 5 secteurs différents de développement des technologies et infrastructures nécessaires (de la bioinformatique à la production de médicaments à ARN), pour concrétiser les outils thérapeutiques issus des études.
Comme Car-T, utilisé pour la première fois en 2012, désormais une réalité solide pour certains patients atteints de certains types de leucémie, lymphome et myélome, mais qui montre des perspectives d’utilisation de plus en plus grandes.
Lymphocytes T modifiés
Pour obtenir Car-T, des cellules spécifiques du système immunitaire, les lymphocytes T, sont extraites du sang des patients et génétiquement modifiées pour reconnaître les cellules tumorales ou d’autres cibles via un récepteur spécifique, Car (récepteur d’antigène chimérique); une fois réintroduits chez le patient, les Car-T tuent les cellules néoplasiques ou bloquent celles qui portent leur cible, comme cela se produit dans le cas de leur utilisation la plus récente dans les maladies auto-immunes.
Ce sont des « médicaments vivants », selon la définition de Franco Locatelli, responsable du domaine clinique et de recherche d’oncohématologie, thérapie cellulaire, thérapies géniques et transplantation hématopoïétique de l’hôpital Bambino Gesù de Rome et coordinateur de l’un des 10 rayon dans lequel le Centre National est divisé, décrivant les 5 approches innovantes qui ont été développées au cours des 3 années du projet. « Nous avons démontré, par exemple, que les CAR-T peuvent être utilisés chez les enfants atteints de neuroblastome, la tumeur solide la plus fréquente chez l’enfant », rapporte Locatelli. «Dans environ 1 cas sur 2, le cancer récidive ou devient réfractaire au traitement et lorsque cela se produit, les chances de guérison n’ont jusqu’à présent pas dépassé 10 à 15 % : avec CAR-T sur 54 jeunes patients, la probabilité de survie a plus que triplé, et si une intervention est réalisée à un stade précoce, la possibilité de guérison est proche de 70 % ».
luttes « fratricides »
Les résultats sont également encourageants dans la leucémie myéloïde aiguë, une tumeur agressive pour laquelle il n’existe pas beaucoup de thérapies disponibles : des approches sophistiquées du génie génétique ont été utilisées pour éliminer un antigène cible reconnu par les lymphocytes T et qui peut conduire à ce que l’on appelle la « fratricide », c’est-à-dire des Car-T qui s’entretuent, annulant ainsi le traitement, et un récepteur a été inséré pour une cible, le CD7, que l’on retrouve dans environ 10 à 15 % des cas. «Un troisième objectif est d’obtenir des Car-T allogéniques, c’est-à-dire auprès de donneurs : les études menées sur Bambino Gesù dans le cadre du projet ont démontré son excellent profil de sécurité et d’efficacité», poursuit Locatelli.
Les CAR-T « universels » provenant de donneurs pourraient être d’une grande aide pour augmenter le nombre de patients éligibles au traitement, car dans le cas de tumeurs agressives, les 2 à 3 semaines nécessaires à la collecte des lymphocytes T, à leur modification en laboratoire et à leur réinjection ultérieure peuvent être trop longues.
«Les Car-T se révèlent également très efficaces pour « réinitialiser » le système immunitaire et améliorer considérablement l’état des patients atteints de certaines maladies auto-immunes graves », ajoute Locatelli.
Créées pour le traitement des tumeurs, ces cellules de sniper sont capables de prouesses extraordinaires dans les maladies dans lesquelles le système immunitaire attaque l’organisme : le cas d’une Allemande de 47 ans atteinte de trois maladies hématologiques auto-immunes graves, alitée sans grand espoir d’amélioration et qui se porte aujourd’hui, un an après la thérapie Car-T, a fait la une des journaux.
Édition génétique
Mais les thérapies cellulaires avancées ne sont pas seulement Car-T : la thérapie génique pour les maladies héréditaires telles que la thalassémie est également déjà une réalité, approuvée par l’Agence italienne des médicaments et développée par l’Institut de thérapie génique du Téléthon San Raffaele de Milan en collaboration avec Bambino Gesù. Dans ces cas, on utilise le système Crispr-Cas9, des « ciseaux moléculaires » qui permettent de couper ou de modifier des séquences précises du génome d’une cellule : les malades sont prélevés, corrigés en laboratoire et réintroduits dans le patient afin qu’ils se reproduisent à la place des cellules défectueuses, résolvant ainsi les maladies qui dépendent d’un « mauvais » gène, comme la thalassémie. La prochaine frontière, explorée à San Raffaele par Luigi Naldini, est enfin la thérapie génique in vivo, grâce à laquelle les cellules malades sont modifiées directement chez le patient.
Pas seulement des vaccins : des médicaments qui exploitent l’ARN
Les traitements du futur reposeront de plus en plus sur des médicaments à ARN. Les médicaments « classiques » ciblent un millier de protéines, c’est-à-dire pas plus d’un millier de gènes sur les 25 000 gènes codants de l’ADN humain : utiliser des technologies basées sur l’ARN signifie plutôt pouvoir interagir avec n’importe quel gène, même avec les 35 000 autres gènes non codants.
Il suffit de connaître la séquence du gène cible, qui conduit à une protéine indésirable responsable de la maladie, à une protéine que le système immunitaire doit reconnaître ou à une protéine manquante ou déficiente, pour créer dans un tube à essai un ARN messager (un type d’ARN qui porte le message de traduire les gènes en protéines) qui dans le premier cas s’associe à celui qui provoque la production de la mauvaise protéine, inactivant ainsi la molécule de manière efficace et ultra-précise ; dans le deuxième cas, il apporte l’information pour produire la protéine et la faire connaître au système immunitaire ; dans le troisième, il devient le moule sur lequel produire les protéines nécessaires. Il existe également des stratégies thérapeutiques qui utilisent l’interférence de l’ARN, c’est-à-dire de courts ARN synthétiques qui ne codent pas pour des protéines mais qui « s’intègrent » précisément dans des ARN messagers spécifiques, empêchant leur traduction en protéines : en fait, avec cette approche, de nombreux problèmes sont résolus à la racine car, au lieu de s’attaquer aux problèmes dus aux protéines anormales, on empêche leur production. Cependant, pour qu’un médicament à ARN parvienne aux patients, il ne suffit pas de le fabriquer en laboratoire, il faut qu’il puisse être produit en respectant des critères stricts de sécurité et de qualité, ainsi que dans des quantités utiles pour son utilisation à grande échelle. Aujourd’hui, dans notre pays, il existe également une réponse à cela : à Naples a été créée la Plateforme ARN, une infrastructure de pointe qui peut être utilisée par tous les groupes de recherche du Centre national de thérapie génique et de médicaments à ARN, qui est déjà capable de produire de l’ARN de tous types de manière automatisée et très efficace.
Des nanoparticules et des « laboratoires » qui réduisent les coûts et les délais
Thérapies avancées signifie aussi technologie avancée, c’est pourquoi le projet du Centre national de thérapie génique et de médicaments à ARN est pour moitié dédié à la création d’infrastructures et de technologies pour le transfert des résultats aux patients. C’est le cas des nanoparticules, des « boules » dans lesquelles peuvent être chargés des médicaments qui, comme le souligne Ilaria Ottonelli de l’Université de Modène et Reggio Emilia, siège de la Plateforme italienne de nanotechnologie, « peuvent améliorer la disponibilité biologique des médicaments, augmentant ainsi leur efficacité, mais aussi mieux contrôler leur libération, réduisant leur administration et améliorant ainsi l’observance du traitement. préserver l’activité de médicaments délicats comme ceux à ARN. »
Réduire les coûts
De nombreuses nanoparticules sont à l’étude en Italie, depuis celles destinées à améliorer la disponibilité de médicaments contre les maladies à accumulation de fer, jusqu’au transport optimisé de ciseaux moléculaires pour la thérapie génique dans les pathologies neurométaboliques ou dans la rétinite pigmentaire. L’objectif est d’apporter plus vite et mieux aux patients des traitements innovants : cela signifie également pouvoir disposer de méthodes efficaces pour produire des médicaments de thérapie innovante, très coûteux. Pour produire des « médicaments vivants » à partir de cellules de patients, comme Car-T, il faut effectuer de longues procédures manuelles dans des conditions hyper-contrôlées dans des salles dites blanches, car « le produit qui sort est vivant, il ne peut pas être stérilisé à la fin du processus », explique Filippo Begarani de PBL, l’une des entreprises qui ont participé au projet en créant « un système d’isolation qui automatise les processus et réduit la salle blanche à quelques mètres cubes, réduisant les coûts de gestion de 70 % tout en gardant la flexibilité de produire des produits avec différentes particularités, du Car-T aux cellules souches modifiées. Le premier de ces systèmes a été installé à Potenza et les tests commenceront prochainement pour produire des thérapies avancées. »
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