Il repose sur l’inhibition de deux petites molécules d’ARN directement dans la rétine : les résultats obtenus dans des modèles précliniques par les chercheurs de Tigem sont très prometteurs.
Tous les patients avec un dystrophie rétinienne héréditaire attendaient avec impatience l’approbation, il y a déjà quelques années, de la première thérapie génique pour une maladie oculaire : le médicament Luxturna, spécifique des dystrophies causées par des mutations dans un gène appelé RPE65. Cependant, répéter ce succès pour d’autres formes de dystrophie n’est en aucun cas immédiat. Il s’agit en fait d’un ensemble de différentes formes cliniques de la maladie, toutes caractérisées par la mort des photorécepteurs, les cellules de la rétine qui convertissent le stimulus lumineux en stimulus électrique, avec perte de vision conséquente pouvant aller jusqu’à la cécité. Les causes moléculaires sous-jacentes à ces manifestations peuvent cependant être très différentes, à tel point que plus de 250 gènes impliqués ont été identifiés. Pour cela il faut penser à des approches thérapeutiques alternatives, indépendantes de la mutation responsable de la maladie. Exactement ce que le groupe de recherche dirigé par essaie de faire Sandro Banfi au Téléthon Institut de Génétique et de Médecine (Tigem) de Pozzuoli, qui vient de publier des résultats très prometteurs en ce sens dans la revue « EMBO Molecular Medicine ».
Au cœur de ce travail se trouvent deux petites molécules d’ARN – les micro-ARN miR-181a et miR-181b – dont Banfi et ses collègues étudient depuis un certain temps l’implication dans le développement et la fonctionnalité de la rétine. « Ce sont des molécules régulatrices, capables de moduler l’activité de nombreux gènes impliqués dans différents processus cellulaires », explique le chercheur, également professeur de génétique médicale à l’université « Vanvitelli » de Campanie à Naples. «En particulier, avec des études antérieures, nous avons suggéré la implication dans les maladies mitochondriales. Or : les dystrophies rétiniennes ne sont pas strictement classées comme telles mais on sait que, quelle que soit la mutation responsable, elles ont aussi un impact sur la fonctionnalité des mitochondries (les plantes énergétiques de la cellule), dont l’altération fait probablement partie des facteurs qui contribuent à la mort des photorécepteurs. D’où l’hypothèse qu’agir sur les deux miR-181 pourrait avoir un effet thérapeutique ».
Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs ont tenté d’inhiber l’activité des deux petits ARN dans deux modèles précliniques différents de dystrophies rétiniennes, caractérisés par des mutations différentes et avec des manifestations de sévérité différente. « Dans les deux cas, nous avons observé que cette l’inhibition implique un effet protecteur sur la rétine, ralentissant considérablement la progression de la maladie », explique Banfi. Pour inhiber les deux molécules, on a utilisé un système très sophistiqué basé sur l’inoculum dans la rétine d’un vecteur viral (sorte de taxi moléculaire constitué du matériel génétique d’un virus convenablement modifié) contenant une séquence similaire à celle des deux petits ARN. « Précisément parce qu’ils le reconnaissent comme similaire, les deux ARN s’y lient, restant ainsi bloqués ».
Ce sont des résultats très intéressants, précisément parce que l’inhibition semble fonctionner sur différentes formes de dystrophie rétinienne. « A l’avenir, il pourrait être utilisé comme une thérapie en soi, mais aussi comme un ‘pont’ en attendant qu’une thérapie génique plus spécifique soit disponible », commente Banfi. Mais avant d’en arriver là, il faut collecter d’autres données sur l’efficacité mais surtout sur la sécuritétoujours dans des modèles précliniques. J’espère que nous passerons à la clinique. «Nous essayons déjà d’obtenir des fonds pour cette étape, mais la route est encore longue. Parallèlement, nous travaillons également au développement d’autres modes d’inhibition, ce qui peut rendre l’administration de la thérapie moins invasive pour le patient ». Comme toujours pour les chercheurs de la Fondation Téléthon, le travail continue.
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