Tumeurs neuroendocrines rares : profilage moléculaire des patients pour des traitements plus efficaces

Le profilage moléculaire des patients pour calibrer le traitement afin de produire une efficacité maximale est déjà une réalité dans de nombreuses tumeurs courantes, telles que cancer colorectal ou du poumon. La même perspective s'ouvre désormais pour des tumeurs rares telles que les neuroendocriniens du tractus gastro-entéro-pancréatique (GEP-NEN)grâce aux résultats d'une étude qui vient de paraître dans les pages de Journal britannique du cancer depuis Massimo Milione, directeur de la structure complexe d'Anatomie Pathologie 1 de la Fondation Irccs Tumor Institute de Milan (INT)réalisé grâce à la collaboration avec le Laboratoire de Biologie Moléculaire de l'Université de Padoue dirigé par Matteo Fassan.

Un long voyage de recherche

Les cellules neuroendocrines ont des caractéristiques mixtes entre cellules nerveuses et cellules endocrines, c'est-à-dire responsables de la production d'hormones. Collectivement, ils constituent ce qu'on appelle système neuroendocrinien diffus (SNED) et sont présents dans différents organes, où ils accomplissent des tâches particulières, nécessaires à leur fonctionnement : par exemple réguler le flux d'air dans les poumons, la vitesse de transit des aliments dans le tractus gastro-intestinal ou encore la production de sucs gastriques dans l'estomac. On parle de tumeurs neuroendocrines lorsque la tumeur provient des cellules du système neuroendocrinien et peut donc concerner le système gastro-intestinal ou les poumons. Les tumeurs neuroendocrines revêtent une importance particulière tractus gastro-entéro-pancréatique (GEP-NEN) situé dans l'estomac, le duodénum, ​​l'intestin grêle et le gros intestin, le rectum et l'appendice, ainsi que le pancréas.

Tumeurs plus ou moins agressives

Il y a plus de dix ans, l'idée est apparue que pour un type particulier de GEP-NEN, la classification 2010 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) était trop large, car il comprenait à la fois des tumeurs très agressives et moins agressives. Et c’est précisément dans ce contexte que s’inscrivent les recherches de Milione. «En 2012, lors d'une grande conférence organisée à Milan, je l'ai souligné anomalie de l'anatomie pathologiquetrouvant confirmation par la comparaison avec les grands oncologues de l'époque qui ont participé à l'événement » explique l'expert.

Groupe hétérogène de néoplasmes

«De là a commencé l'initiative de réunir les meilleurs anatomopathologistes italiens pour collecter et analyser les données relatives à ce type de tumeurs: les premières ont été présentées en 2015 lors du congrès mondial d'anatomie pathologique de l'USCAP à Boston et ont confirmé l'exactitude de notre intuition, parce que la catégorie des carcinomes neuroendocriniens est en réalité un groupe hétérogène de néoplasmes». Ces résultats ont été mis en œuvre par l’OMS et intégrés dans le classement 2022. Cela nous a permis de faire un saut qualitatif dans les thérapies : nous sommes passés d'une condition dans laquelle tous les sujets atteints d'un carcinome neuroendocrinien étaient traités de la même manière à une condition dans laquelle une thérapie pouvait être démarrée en fonction des caractéristiques histologiques de chaque cas individuel.

Analyse moléculaire

Pour les tumeurs, la première étape du diagnostic est la classification morphologique, qui consiste en l'analyse des échantillons au microscope optique. Dans le cas des tumeurs neuroendocrines, une large subdivision définit déjà très clairement la thérapie qui sera appliquée et le pronostic : en effet, les tumeurs neuroendocrines de grade 3 (NET-G3), aux lésions bien différenciées, peuvent être distinguées des carcinomes neuroendocrines (NEC), aux lésions peu différenciées.. « NET-G3 peut être traité avec des médicaments très bien tolérés par le patient, très souvent avec une perfusion de traitement tous les 21 jours : la maladie devient ainsi chronique, avec une très longue survie, à tel point que la mort survient dans la plupart des cas à cause d'autres types de maladies – souligne Milione -. Cependant, dans le cas de la NEC, la seule thérapie disponible a été, du moins jusqu'à présent, chimiothérapie à base de sels de platine, avec une survie de l'ordre de quelques mois». Mais la situation pourrait bientôt changer grâce aux progrès réalisés dans la caractérisation moléculaire de ces tumeurs.

Réplication cellulaire

«La principale différence entre une cellule saine et une cellule cancéreuse est que le premier ne se reproduit qu'une seule fois, tandis que le second le fait un nombre incalculable de fois: plus cette réplication est élevée, plus la cellule mutée sera agressive envers les cellules saines – précise l'oncologue -. Récemment, l'utilité de Ki-67, un biomarqueur qui fonctionne comme une sorte de « tachymètre » de la réplication cellulaire et donc aussi comme un indice de l'agressivité de la tumeur». Justement la mesure du Ki-67, associée à l'analyse moléculaire, permet de « décomposer » la catégorie des tumeurs présentant des lésions peu différenciées en NEC avec Ki-67 inférieur à 55 % (NEC < 55) et NEC avec Ki-67 supérieur à ou égal à 55% (NEC ≥55).

Chimiothérapie et thérapies « cibles »

«Notre dernière étude a caractérisé les différences entre les trois catégories NET-G3, NEC< 55 et NEC ≥55 d'un point de vue génomique et transcriptomique (c'est-à-dire basé sur le patrimoine génétique et les protéines codées par le génome), un résultat qui a de profondes conséquences en termes de pronostic et de thérapie – souligne Milione -. Plus précisément, pour NET-G3 et pour NEC ≥55 la situation change peu, alors que il y a des nouvelles intéressantes pour la « zone grise » représentée par NEC<55%, qui présente des similitudes avec des tumeurs, comme les adénocarcinomes du côlon ou les carcinomes du poumonqui bénéficient déjà de chimiothérapies standardisées et de thérapies « cibles » : la perspective concrète est de transférer ces thérapies aux NEC<55%, qui jusqu'à présent se retrouvaient dans le chaudron des NEC et avaient comme seule option la chimiothérapie aux sels de platine".

Instructions d'entretien

De nouvelles indications importantes ont émergé de l'étude, également en ce qui concerne le site d'apparition de la tumeur. «Pour des raisons historiques, les tumeurs neuroendocrines du tractus gastro-entéro-pancréatique sont considérées ensemble, mais nous avons maintenant montré que ce n'est pas exact : les tumeurs présentent un niveau d'agressivité différent selon le siège – conclut Milione -. Avec les mêmes caractéristiques, Les NEC du pancréas ont un pronostic plus favorable que ceux du côlon. Il manque cependant encore une dernière étape. Nous avons pour ainsi dire percé le voile de l'uniformité de traitement, mais malheureusement nous ne sommes pas encore parvenus à une thérapie ciblée, car il manque encore des études démonstrativesmême si c'est le but vers lequel nous nous dirigeons. »