Traitements intégrés en oncologie, médicaments et radiothérapie : pour quels patients peuvent-ils être les plus efficaces ?

Un guide destiné aux cliniciens sur la manière d’associer la radiothérapie et les nouveaux médicaments dans le traitement des tumeurs dans la pratique quotidienne et une carte des priorités de recherche, c’est-à-dire les questions auxquelles les futures études devront répondre : c’est le résultat attendu du 2e Consensus multidisciplinaire international sur l’intégration de la radiothérapie avec de nouveaux traitements systémiques, en cours à Florence, promu et coordonné par une équipe de radio-oncologues de l’hôpital universitaire de Careggi et des membres de la Fondation de radio-oncologie (FRO).
Ces dernières années, l’oncologie a changé de visage grâce à une nouvelle génération de thérapies systémiques, de plus en plus ciblées et innovantes, de l’immunothérapie aux médicaments moléculairement ciblés, jusqu’aux nouveaux traitements hormonaux. Avec leur entrée dans la pratique quotidienne, ces thérapies sont de plus en plus associées à la radiothérapie dont le rôle est redéfini au sein de parcours thérapeutiques de plus en plus intégrés.
Pourtant, il existe encore peu d’indications sur la meilleure manière d’intégrer les médicaments et la radiothérapie. Des questions cruciales restent ouvertes : dans quel ordre et à quels moments administrer les deux thérapies, dans quelle mesure elles sont sûres, quels effets secondaires elles entraînent, comment elles interagissent au niveau biologique et quels patients en bénéficient réellement.
C’est sur ces questions que Consensus qui se déroule sous le patronage de Société européenne de radiothérapie et d’oncologie (ESTRO), de l’Association italienne d’oncologie médicale (AIOM) et de l’Association italienne de radiothérapie et d’oncologie clinique (AIRO).

Après un an de travail préparatoire, des experts italiens et internationaux en oncologie radiothérapeutique, oncologie médicale, recherche translationnelle et associations de patients se réunissent pour définir des recommandations pratiques sur l’utilisation combinée de la radiothérapie et des médicaments dans le traitement des principales tumeurs solides à forte incidence. Là Consensus a été divisé en trois groupes de travail, chacun dirigé par un coordinateur scientifique : le professeur Icro Meattini pour le cancer du sein, le docteur Giulio Francolini pour les tumeurs de la prostate et du rein et le docteur Pierluigi Bonomo pour les tumeurs de la tête et du cou, des radio-oncologues de l’hôpital universitaire Careggi de Florence et de l’université de Florence.

Les études qui conduisent au développement d’un nouveau médicament visent à démontrer l’efficacité de la molécule, et non à clarifier comment l’intégrer à la radiothérapie : les données prospectives sont encore rares sur la séquence, le timing, les avantages et la toxicité des associations. Ainsi, dans de nombreux choix quotidiens, le médecin ne dispose pas d’une référence solide sur laquelle s’appuyer.

Dans ce scénario, Consensus propose un parcours structuré et multidisciplinaire dans lequel radio-oncologues et oncologues médicaux analysent ensemble, pathologie par pathologie, les combinaisons individuelles et les traduisent en indications pratiques.
«La radiothérapie et les médicaments sont désormais alliés dans le traitement de nombreuses tumeurs, mais de nouveaux médicaments entrent rapidement en pratique, alors que les preuves scientifiques sur la manière de les associer à la radiothérapie restent limitées – commence Lorenzo Livi, directeur du SOD Radiotherapy Oncology, AOU Careggi de Florence, et professeur titulaire d’oncologie radiothérapie à l’Université de Florence -. C’est pourquoi nous mettons en commun l’expérience d’experts de premier plan, pour donner à nos collègues des indications claires sur la manière de faire fonctionner ensemble deux approches thérapeutiques fondamentales. Après la première édition consacrée au cancer du sein, nous avons élargi notre champ d’action à d’autres pathologies oncologiques, car le besoin est le même : chaque patiente doit pouvoir compter sur une radiothérapie bien intégrée dans son parcours thérapeutique.
« L’oncologie de précision nous fournit des outils de plus en plus puissants et change la façon dont nous concevons le traitement : les thérapies ne sont pas simplement additionnées, elles sont intégrées – souligne Giuseppe Curigliano, directeur de la division Développement de nouveaux médicaments, Institut européen d’oncologie de Milan, professeur ordinaire d’oncologie médicale à l’Université de Milan et président élu de l’ESMO -. Partager un langage commun entre oncologues médicaux et radio-oncologues, avec des recommandations pratiques, c’est savoir utiliser les combinaisons dans la pratique quotidienne. C’est la manière la plus responsable d’apporter l’innovation aux patients : il ne suffit pas qu’une thérapie fonctionne, il faut aussi savoir quand et comment la combiner avec d’autres pour obtenir le maximum de bénéfice, sans négliger la sécurité des traitements.

Cancer du sein

Dans le traitement du cancer du sein, les progrès de ces dernières années ont évolué dans le sens d’une personnalisation toujours plus grande.
«Aujourd’hui, chaque femme reçoit un traitement sur mesure, basé sur ses propres caractéristiques, celles de la tumeur et les autres thérapies qu’elle peut suivre – explique Philip Poortmans, radio-oncologie, département de radio-oncologie, Iridium Netwerk, hôpitaux ZAS, Wilrijk-Anvers (Belgique) et professeur de radio-oncologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université d’Anvers -. Souvent, « moins c’est plus » : mastectomies moins radicales, préférence pour les traitements conservateurs du sein, stadification axillaire moins étendue. La radiothérapie est également personnalisée au cas par cas : les volumes à irradier sont toujours plus précis et, dans la plupart des cas, plus petits, les doses plus faibles et les fractions moins nombreuses. Le résultat est une nette amélioration de la tolérance, tant des effets aigus que tardifs. Finalement, nous sommes passés d’une collaboration mal coordonnée entre différents spécialistes à une équipe multidisciplinaire pleinement intégrée. »
Parmi les messages clés qui ont émergé du Consensus: la nécessité de collecter des données de sécurité à long terme sur l’association entre radiothérapie et nouveaux médicaments, au travers d’études prospectives dédiées ; l’importance d’impliquer le radio-oncologue dès les premières étapes de la conception du essaismême lorsque l’objectif est d’évaluer un nouveau médicament ; et le droit du patient de recevoir des informations claires sur les bénéfices et les effets secondaires possibles, en participant activement aux décisions concernant son parcours thérapeutique.

Cancer de la prostate et du rein

Dans le cancer de la prostate, l’intégration entre radiothérapie et thérapies systémiques modifie les options thérapeutiques et avec elles le rôle du radio-oncologue. Les nouvelles thérapies hormonales (ARPI, inhibiteurs de la voie des récepteurs aux androgènes), associées à la thérapie par privation androgénique (TAD), complètent la radiothérapie avec des résultats de plus en plus importants.
«La radiothérapie est un élément fondamental du traitement à visée curative et garantit d’excellents résultats fonctionnels. Si nécessaire, la combinaison avec une thérapie systémique renforce encore notre capacité à guérir – Alison Tree, radio-oncologue, Royal Marsden Hospital, Londres -. Grâce à l’introduction récente de l’ARPI en association avec l’ADT, nous pouvons aujourd’hui guérir beaucoup plus fréquemment que par le passé, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie de nombreux hommes. En outre, le rôle de la radiothérapie dans les maladies avancées et métastatiques est de plus en plus pertinent, dans le but de prolonger la survie et d’améliorer la qualité de vie.  » C’est précisément sur les maladies métastatiques que se concentre l’un des principaux domaines d’étude approfondie. Consensusavec une référence particulière aux tumeurs de la prostate et des reins. Selon les experts, la radiothérapie stéréotaxique – une technique moderne et très précise capable d’administrer de fortes doses directement sur de petites lésions tumorales – pourrait trouver une utilisation plus large. En effet, chez des patients sélectionnés présentant un nombre limité de métastases, elle ne se limite pas à garantir un contrôle local de la maladie, mais peut être intégrée aux thérapies pharmacologiques modernes dans le cadre d’une stratégie thérapeutique plus complexe.
Dans certaines situations, le traitement des métastases peut contribuer à rendre plus efficace le parcours thérapeutique déjà entrepris. Lorsque la maladie progresse dans quelques endroits seulement, la radiothérapie stéréotaxique peut permettre une intervention ciblée sur les lésions qui ne répondent pas au traitement et, dans des contextes appropriés, éviter ou reporter la transition immédiate vers une nouvelle thérapie systémique.
Il n’existe cependant pas de stratégie valable pour tous les patients : le niveau de preuve varie significativement selon le type de tumeur et les médicaments associés. Là Consensus distingue les cas dans lesquels les données soutiennent plus solidement l’intégration de la radiothérapie stéréotaxique de ceux dans lesquels les preuves sont encore limitées et où le traitement doit être évalué au cas par cas ou étudié plus en détail.

Tumeurs de la tête et du cou

Par « tumeurs de la tête et du cou », nous entendons les néoplasmes qui proviennent de la cavité buccale, du pharynx, du larynx, des sinus paranasaux, des glandes salivaires et de l’oreille : ensemble, ils représentent la septième tumeur la plus fréquente en Europe. Ils affectent les sites impliqués dans les gestes quotidiens tels que manger et parler et peuvent avoir un impact significatif sur la vie des patients et sur leurs relations sociales et familiales.
La radiothérapie est un traitement clé pour ce type de tumeur : dans 35 % des cas, diagnostiquée à un stade précoce, elle peut être utilisée comme thérapie curative indépendante, en alternative à la chirurgie (par exemple pour les tumeurs des cordes vocales ou des amygdales) ; dans environ 6 cas sur 10, à un stade localement avancé, il est utilisé seul ou en association avec une chimiothérapie pour préserver l’organe, ou en traitement complémentaire après une intervention chirurgicale.
Améliorer l’intégration entre la radiothérapie et les nouvelles thérapies systémiques est donc une priorité pour les radio-oncologues et les oncologues médicaux.
« De nombreuses études cliniques nous ont appris que combiner l’immunothérapie avec la radiothérapie, ou avec la chimio-radiothérapie, de manière non sélectionnée, n’apporte aucun bénéfice : des combinaisons beaucoup plus ciblées avec une justification biologique favorable sont nécessaires – conclut Kevin Harrington, oncologue clinicien consultant honoraire, The Royal Marsden NHS Foundation Trust et professeur en thérapies biologiques contre le cancer, Institute of Cancer Research (Royaume-Uni) -. Les approches impliquant le recours à l’immunothérapie, associée à des médicaments à ciblage moléculaire ou à une chimiothérapie, avant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie, sont très intéressantes pour l’avenir. Une autre stratégie très prometteuse est le traitement adjuvant administré après une radiothérapie ou une chimioradiothérapie, en particulier chez les patients à très haut risque, identifiés par l’ADN tumoral circulant ou l’imagerie.
Un message clé ressort des travaux du Consensus : la recherche clinique reste le principal moyen de comprendre comment intégrer au mieux les thérapies et les adapter à chaque patient, aussi bien lorsque la maladie est curable que lorsque le traitement a des objectifs palliatifs. L’avenir est encourageant, grâce à la radiothérapie de plus en plus optimisée et précise comme thérapie locorégionale, à sa combinaison avec des médicaments à ciblage moléculaire de plus en plus efficaces et à l’amélioration constante des connaissances biologiques de la maladie.