Une collaboration de recherche entre le Cnr et l’hôpital San Raffaele de Milan a permis de définir une fonction jusqu’alors inconnue de la protéine MeCP2, avec des implications pertinentes pour le développement de nouvelles thérapies pour le syndrome de Rett.
Une découverte italienne clarifie le rôle du gène dans le syndrome de Rett, une maladie neurodéveloppementale qui touche principalement les filles et qui est causée par la perte de fonction du gène MeCP2. Pour cette pathologie, caractérisée par une régression de la motricité, du langage et une réduction des interactions sociales, il n’existe à ce jour aucune thérapie capable d’arrêter ou d’inverser la progression des symptômes. Un groupe de recherche composé de chercheurs de l’Institut des Neurosciences (Cnr-In) et de l’Institut des Technologies Biomédicales (Cnr-Itb) du Conseil National de la Recherche de Milan, en collaboration avec l’Hôpital IRCCS San Raffaele de Milan, a en effet identifié une fonction jusqu’alors inconnue de la protéine MeCP2, avec des implications thérapeutiques significatives.
Des gènes cruciaux pour le développement des neurones
L’étude, dirigée par les chercheurs Vania Broccoli et Mirko Luoni, est publiée dans la revue Communications naturelles démontrant pour la première fois que la protéine MeCP2 est capable d’activer des gènes cruciaux pour le développement des neurones, notamment en « collaborant » avec un complexe épigénétique appelé SWI/SNF, qui régule l’accès à l’ADN. Grâce à des analyses pangénomiques, cette étude a élucidé les cibles clés de la protéine MeCP2 qui favorisent la différenciation neuronale et la maturation fonctionnelle. Étonnamment, ce mécanisme est actif au cours du développement cérébral, alors qu’il est négligeable dans les neurones matures du cerveau adulte. En conséquence, les neurones adultes sont capables de tolérer des niveaux de MeCP2 significativement plus élevés que les autres types de cellules.
Changement de point de vue
«Pendant des années, la communauté scientifique a cru qu’un excès de MeCP2 pouvait être aussi nocif que sa carence, contribuant ainsi à ralentir le développement de stratégies de thérapie génique visant à restaurer la fonction du gène MeCP2 dans le cerveau des patients. Cette crainte représentait une limite importante dans l’évaluation de la sécurité de telles approches – explique Vania Broccoli, coordinatrice de l’étude -. Les nouvelles découvertes renversent ce paradigme : l’effet toxique de niveaux élevés de MeCP2 n’est pas universel, mais dépend du contexte cellulaire et ne s’applique pas aux neurones, cellules clés de la pathologie. Ce changement de perspective élargit considérablement la fenêtre thérapeutique et ouvre la voie à des stratégies de thérapie génique plus efficaces et plus sûres. »
De nouvelles solutions thérapeutiques
«Actuellement, seules deux approches de thérapie génique pour le syndrome de Rett ont atteint le stade clinique. Cependant, cette découverte pourrait accélérer le développement et la validation de nouvelles solutions thérapeutiques, facilitant leur transition vers l’expérimentation », ajoute Mirko Luoni.
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