Une souche modifiée de Bifidobacterium longum, une bactérie probiotique présente dans l’intestin, peut administrer une thérapie immunostimulatrice
Les immunothérapies anticancéreuses ont révolutionné le traitement de nombreux cancers, mais le cancer du pancréas reste difficile à guérir. L’une des principales raisons est que les tumeurs pancréatiques créent souvent un microenvironnement tumoral « froid », dans lequel la tumeur empêche les cellules immunitaires de lancer une attaque efficace. Dans une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiquesdes chercheurs de l’Université de Chicago décrivent une nouvelle stratégie prometteuse pour surmonter cette barrière, en utilisant BifidoSumIL-2, une souche bactérienne modifiée de Bifidobacterium longum, une bactérie probiotique naturelle dans l’intestin, pour administrer un traitement immunostimulateur directement dans les tumeurs. Le traitement supprime la croissance des tumeurs pancréatiques en activant sélectivement les cellules T anticancéreuses. Les effets sont encore renforcés lorsqu’ils sont associés à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie.
La nouvelle thérapie
L’étude décrit BifidoSumIL-2 comme une approche susceptible d’être efficace pour améliorer la réponse du cancer du pancréas au traitement. « Le cancer du pancréas constitue un défi médical majeur et non résolu, et notre réponse allait être celle-ci », déclare Ralph Weichselbaum, professeur non titulaire et directeur du département de radiothérapie et d’oncologie cellulaire de l’Université de Chicago. La nouvelle thérapie, appelée BifidoSumIL-2, est conçue pour libérer une forme modifiée d’interleukine-2 (IL-2) à l’intérieur des tumeurs. L’IL-2 est une molécule dotée d’une puissante activité immunitaire qui active les lymphocytes T, qui aident l’organisme à combattre le cancer. Cependant, le traitement traditionnel par l’IL-2 peut provoquer des effets secondaires indésirables et, paradoxalement, peut également activer des cellules immunitaires qui suppriment la réponse antitumorale.
Stimuler les lymphocytes T
Pour remédier à cet obstacle, l’équipe a utilisé SumIL-2, une version technique de l’IL-2 conçue pour stimuler de manière plus sélective les cellules T anticancéreuses tout en limitant l’activation des cellules T régulatrices. En plaçant SumIL-2 à l’intérieur de Bifidobacterium longum, les chercheurs ont cherché à concentrer le traitement directement à l’intérieur des tumeurs. Le travail nécessitait une expertise dans de multiples domaines, de la microbiologie et de la biologie synthétique à l’oncologie et à l’immunologie. «Il s’agissait d’un véritable effort interdisciplinaire – se souvient Mark Mimee, professeur de microbiologie à l’Université de Chicago -. Pour rendre une telle entreprise possible, nous avons dû réunir des bactériologistes, des oncologues et des immunologistes. »
Usines de drogue
Bifidobacterium s’est avéré être un véhicule d’administration idéal car il se développe dans des environnements anaérobies, c’est-à-dire des environnements pauvres en oxygène, une caractéristique commune à de nombreuses tumeurs solides, notamment les tumeurs pancréatiques. Les tissus sains ont généralement des niveaux d’oxygène plus élevés, ce qui les rend moins propices à la croissance bactérienne. «Bifidobacterium est une anaérobie obligatoire, elle ne se développe donc pas en présence d’oxygène», explique Mimee. Après injection dans la circulation, les tissus sains et riches en oxygène éliminent les bactéries, qui peuvent alors être activées dans les tissus tumoraux pauvres en oxygène. Ce comportement de « recherche sélective de tumeurs » permet aux bactéries d’agir comme des usines microscopiques de médicaments. Essentiellement, ces petits ateliers produisent SumIL-2 uniquement sur le site tumoral où le médicament est nécessaire. Les chercheurs ont observé que Bifidobacterium présente un profil d’innocuité favorable dans les modèles précliniques et qu’il est déjà bien connu comme organisme probiotique. Sa présence dans le yaourt est typique, c’est pourquoi il est généralement considéré comme un probiotique sûr et facilement disponible. «Cependant, Bifidobacterium n’est pas le micro-organisme le plus facile à manipuler – dit Mimee -. Elle est anaérobie, se développe lentement et les outils génétiques permettant de la manipuler sont beaucoup plus limités que des bactéries modèles telles qu’Escherichia coli. Une grande partie du travail consistait donc à comprendre comment modifier leur génétique de manière fiable. »
Efficace en combinaison
Dans les modèles animaux, BifidoSumIL-2 s’accumule sélectivement dans les tumeurs, activant les réponses immunitaires et ralentissant la croissance des tumeurs pancréatiques. Le traitement aide également à remodeler le microenvironnement tumoral en augmentant l’activité des cellules T CD8+ qui combattent le cancer. La thérapie est encore plus efficace lorsqu’elle est associée aux traitements anticancéreux standards. « Ce potentiel de combinaison est l’une des découvertes les plus importantes de l’étude : BifidoSumIL-2 n’agit pas seulement seul, mais est également efficace en combinaison avec la radiothérapie, la chimiothérapie et l’immunothérapie », explique Weichselbaum.
Probiotiques modifiés
Bien que les résultats soient prometteurs, BifidoSumIL-2 n’a pas encore été testé chez l’homme. Les études futures devront évaluer sa sécurité à long terme, ses effets secondaires possibles, la durée de la réponse immunitaire et la possibilité d’administrer la bactérie par voie orale plutôt que par injection. Les chercheurs souhaitent également combiner cette approche avec de nouveaux traitements contre le cancer du pancréas, notamment les inhibiteurs de KRAS. L’étude met en évidence une stratégie croissante utilisant des bactéries comme médicaments, dans laquelle des bactéries probiotiques génétiquement modifiées pourraient offrir une nouvelle façon d’administrer des immunothérapies directement dans les tumeurs difficiles à traiter, tout en limitant les effets indésirables ailleurs dans le corps.
