Les résultats d’une étude menée par des chercheurs de l’IFOM, de l’Institut d’oncologie moléculaire de la Fondation AIRC de l’AIRC et de l’Université de Turin, en collaboration avec des médecins et des scientifiques de l’IRCCS Istituto Clinico Humanitas
Rien que pour 2024 et rien qu’en Italie, plus de 48 000 nouveaux diagnostics de cancer colorectal ont été estimés. L’immunothérapie a grandement amélioré le pronostic de certains patients dont les tumeurs sont sensibles à ces traitements, mais cela ne concerne que 5 % environ des cas métastatiques, c’est-à-dire les tumeurs « chaudes », c’est-à-dire celles reconnaissables par le système immunitaire également en raison de l’instabilité des microsatellites (MSI). Cette dernière est une altération par laquelle s’accumulent de nombreuses mutations qui rendent les cellules affectées plus « visibles » pour le système immunitaire.
Pour les 95 % restants, c’est-à-dire pour les tumeurs « froides » à microsatellites stables (MSS) et donc génétiquement plus « silencieuses », cette approche thérapeutique reste largement inefficace. L’explication retenue jusqu’à présent faisait précisément état de ce silence génétique, mais elle ne suffisait pas à rendre compte de tous les cas de résistance observés cliniquement.
«Pendant des années, nous avons imaginé les tumeurs « froides » comme des cibles simplement à peine visibles» explique Alberto Bardelli, directeur scientifique de l’IFOM et professeur titulaire au Département d’oncologie de l’Université de Turin et auteur correspondant de l’article publié dans Cancer Discovery. «Les résultats nous amènent à revoir l’idée : ces tumeurs ne se contentent pas de se cacher, mais activent des mécanismes moléculaires précis, capables de bloquer les lymphocytes T même lorsque ces derniers parviennent à les identifier. C’est une distinction qui change la manière dont nous devons concevoir des stratégies thérapeutiques. »
Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont développé une plateforme expérimentale basée sur des organoïdes tumoraux dérivés d’échantillons de patients. Il s’agit de cultures cellulaires tridimensionnelles dans lesquelles il est possible de reproduire la tumeur originale avec une plus grande fidélité que les techniques précédentes. Avec cette approche, les tumeurs « chaudes » et « froides » ont été placées dans les mêmes conditions de reconnaissance immunitaire, éliminant la variable liée à la présence différente des antigènes.
Chiara Cattaneo, auteur correspondant et co-premier auteur de l’article, a réalisé les expériences à l’IFOM lors de son travail postdoctoral dans le laboratoire du professeur Bardelli et est aujourd’hui chef de groupe du laboratoire d’immuno-oncologie de précision de l’IRCCS Istituto Clinico Humanitas. Le Dr Cattaneo explique : « Même lorsque la reconnaissance des antigènes est parfaitement comparable dans les deux systèmes expérimentaux dans lesquels nous avons reproduit des tumeurs « chaudes » et « froides », les tumeurs avec MSS conservent une capacité de résistance à la réponse des lymphocytes T ».
«Cela – poursuit Sharon Scardellato, co-premier auteur et post-doctorant dans le laboratoire du professeur Bardelli à l’IFOM – ne dépend pas d’une différence dans la présentation des antigènes, mais de mécanismes intrinsèques de la tumeur qui agissent sur le microenvironnement immunitaire».
La cause du blocage a été identifiée précisément dans ce qu’on appelle le sécrétome, c’est-à-dire l’ensemble des molécules libérées par la tumeur dans le milieu environnant. Les tumeurs « froides » libèrent des facteurs qui interfèrent avec ce qu’on appelle la synapse immunologique, c’est-à-dire le contact fonctionnel entre les lymphocytes T et les cellules tumorales. De plus, ils reprogramment la surface des cellules voisines, grâce à des altérations de la glycosylation. En inhibant pharmacologiquement la glycosylation, la réponse immunitaire a été complètement restaurée, confirmant la pertinence fonctionnelle de ce mécanisme.
Les résultats ont donc redéfini la compréhension de la résistance à l’immunothérapie dans les cancers colorectaux et éventuellement dans d’autres types également. La présence d’antigènes reconnaissables par les défenses reste une condition nécessaire, mais pas suffisante : même lorsque le système immunitaire identifie la tumeur, celui-ci peut neutraliser son action grâce à des mécanismes de suppression actifs.
«Les résultats de cette étude marquent un changement de paradigme – continue Chiara Cattaneo -. Nous avons toujours cherché à rendre visible la tumeur, en l’imaginant comme une cible statique : une fois découverte par le système immunitaire, il fallait l’attaquer. Mais la tumeur n’est pas impuissante : elle possède ses propres outils qu’elle peut activer afin de neutraliser les lymphocytes T même lorsqu’elle est reconnue. Notre plateforme a exposé ces outils. Maintenant que nous les connaissons, nous pouvons les frapper. »
En plus de clarifier un aspect fondamental de la biologie des tumeurs colorectales, l’étude ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques : la plateforme développée par les chercheurs peut en effet être utilisée pour étudier des mécanismes similaires également dans d’autres tumeurs réfractaires à l’immunothérapie. «Pour rendre l’immunothérapie efficace contre les tumeurs colorectales « froides », nous devrons agir sur deux fronts : augmenter la visibilité de la tumeur et inactiver les mécanismes par lesquels elle neutralise les lymphocytes T » conclut Bardelli. « La glycosylation est aujourd’hui une cible moléculaire concrète. Les prochaines étapes consisteront à valider ces résultats dans des systèmes expérimentaux plus complexes et à identifier les molécules spécifiques du sécrétome responsables de la reprogrammation de la surface tumorale.
