Cancer du sein triple négatif : une double « attaque » pour cibler les cellules tumorales

Cancer du sein triple négatif (TNBC) a une capacité d’adaptation frustrante. Bien que cette forme agressive de cancer du sein puisse initialement bien répondre à la chimiothérapie, les cellules cancéreuses trouvent souvent des moyens de survivre, permettant ainsi à la maladie de réapparaître et de devenir résistante au traitement.
Aujourd’hui, une équipe de chercheurs de Hollings Cancer Center de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a découvert l’un des mécanismes sous-jacents à cette résistance et un moyen potentiel de l’inverser.

La recherche

Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports cellulaires Médecinel’équipe annonce avoir découvert un rôle inattendu pour une protéine appelée lysyl oxydaseou SAUMON FUMÉà l’intérieur des cellules TNBC.
Le bloc de SAUMON FUMÉ il perturbe plusieurs processus dont dépend la tumeur, créant une faiblesse que les chercheurs ont ensuite exploitée avec un deuxième médicament.
La combinaison bloque de manière significative la croissance tumorale dans plusieurs modèles précliniques de TNBCet le fait sans chimiothérapie.
Ceci est important car, en milieu clinique, le traitement de chimiothérapie est souvent associé à des effets secondaires et à la persistance de la croissance tumorale. La nouvelle stratégie offre un moyen sûr de cibler les tumeurs chimiorésistantes en créant d’abord un point faible, puis en l’utilisant pour bloquer la voie de fuite utilisée par les cellules tumorales pour survivre.
« C’est une approche à deux coups », déclare Ozgur Sahin, co-responsable du Programme de recherche en biologie et immunologie du cancer de laInstitut du cancer Hollings et directeur du programme de traduction scientifique pourHollings Advisory pour une traduction rapide. «Tout d’abord, bloquons le SAUMON FUMÉaffaiblissant les cellules tumorales. Lorsque ceux-ci s’adaptent et deviennent dépendants d’un chemin de survie alternatif, nous portons le deuxième coup en bloquant également ce chemin. »

Parmi les formes les plus agressives

Cancer du sein triple négatif (TNBC) tire son nom de l’absence de trois cibles communes utilisées pour traiter d’autres formes de cancer du sein, laissant aux patientes moins d’options de traitement.
Cependant, la chimiothérapie reste le traitement principal pour TNBCmais cela entraîne des effets secondaires importants. Même lorsque les tumeurs réagissent bien au départ, elles développent souvent une résistance.
«Le cancer du sein triple négatif est l’une des formes de cancer du sein les plus agressives et les plus mortelles», explique Sahin. « La chimiothérapie reste le traitement principal et, fait intéressant, ce sous-type est assez sensible à la chimiothérapie par rapport aux autres, mais développe assez rapidement une résistance aux médicaments. »

L’étude des protéines SAUMON FUMÉ

Le laboratoire de Sahin a passé des années à étudier le SAUMON FUMÉ. Traditionnellement, les scientifiques se sont concentrés sur l’activité de cette protéine en dehors des cellules tumorales, où elle remodèle les tissus entourant les tumeurs. À mesure que ce tissu devient plus dense et plus rigide, le cancer peut se propager plus facilement et les médicaments ont plus de difficulté à atteindre la tumeur.
Mais cela s’est avéré n’être qu’une partie de l’histoire car, en regardant à l’intérieur des cellules tumorales, les chercheurs ont découvert quelque chose d’inattendu : pour la première fois, les chercheurs ont démontré que LOX contribue à la survie des cellules. TNBC également de l’intérieur, soutenant la production d’énergie, gardant les mitochondries en bonne santé et protégeant les cellules du stress.
Les mitochondries sont considérées comme les centrales électriques cellulaires car elles produisent l’énergie dont les cellules ont besoin. Mais ils remplissent également d’autres fonctions, aidant les cellules à réagir au stress et à maintenir l’équilibre nécessaire à la survie.
Et les chercheurs ont découvert que SAUMON FUMÉ joue un rôle clé dans ces deux processus.
En bloquant le SAUMON FUMÉles cellules cancéreuses présentent des difficultés de production d’énergie, de gestion du stress et, finalement, de survie.
«LOX aide les cellules tumorales à maintenir actifs plusieurs systèmes de survie. En le bloquant, les cellules tumorales perdent cet avantage » explique Burge Ulukan, chercheur et co-premier auteur de l’étude. En le bloquant, on inhibe plusieurs processus : on interrompt la production d’énergie des cellules et on les rend beaucoup plus vulnérables aux traitements. »

Le rôle de la ferroptose

En perturbant plusieurs systèmes dont dépendent les cellules cancéreuses, les chercheurs les ont rendues vulnérables. La question suivante était : comment capitaliser sur cette faiblesse ? Les chercheurs ont réalisé qu’ils pouvaient y parvenir en déclenchant la ferroptose, une forme de mort cellulaire programmée produite par des dommages toxiques à l’intérieur de la cellule.
Les scientifiques s’intéressent de plus en plus à l’exploitation de la ferroptose pour détruire les cellules cancéreuses résistantes à d’autres traitements.
Les cellules tumorales possèdent des mécanismes de défense intrinsèques qui les protègent de la ferroptose. Et bloquer LOX affaiblit deux de ces mécanismes de défense. Mais les cellules cancéreuses n’ont pas abandonné. Au lieu de cela, ils se sont appuyés encore plus sur un mécanisme de défense de secours contrôlé par une protéine appelée DHODHce qui a permis aux cellules de survivre après avoir bloqué le SAUMON FUMÉmais cela a également créé une nouvelle faiblesse, les cellules cancéreuses devenant de plus en plus dépendantes du DHODH.
A partir de cette dépendance accentuée, les chercheurs ont vu une opportunité. Si pour bloquer le SAUMON FUMÉ ça avait été le premier coup, le blocage du DHODH aurait pu fournir ce dernier. Et en effet, lors d’expériences en laboratoire, le blocage des deux voies a submergé les cellules tumorales et provoqué l’accumulation de molécules nocives jusqu’à ce que les cellules subissent une ferroptose.
L’équipe a ensuite testé la stratégie dans plusieurs modèles précliniques, y compris des modèles dérivés de patients dont les tumeurs étaient devenues résistantes à la chimiothérapie, en combinant un médicament expérimental développé pour bloquer SAUMON FUMÉ avec le léflunomide, un médicament déjà approuvé par Administration des aliments et des médicaments (FDA) USA.

Nouvelles stratégies

Le léflunomide agit en bloquant le mécanisme de défense de réserve dont les cellules cancéreuses sont devenues dépendantes.
La combinaison bloque de manière significative la croissance tumorale dans plusieurs modèles dérivés de patients. Il le fait sans provoquer de perte de poids significative ni de signes de toxicité rénale ou hépatique. Il surpasse également en efficacité la combinaison de l’inhibiteur de SAUMON FUMÉ avec un médicament de chimiothérapie standard.
«L’un des aspects les plus intéressants de ce travail est que nous avons découvert un tout nouveau rôle pour SAUMON FUMÉ à l’intérieur des cellules tumorales », déclare Ozge Saatci, co-premier auteur de l’étude et chercheur. « Cette découverte révèle une faiblesse que nous pourrions exploiter. Au lieu d’attaquer les cellules cancéreuses d’un seul côté, nous les affaiblissons d’abord, puis nous ciblons le système de défense de secours dont elles dépendent pour survivre. Cela ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique. »
Les résultats sont encore en phase préclinique et ne signifient pas que la combinaison est encore prête pour les patients. Cependant, l’utilisation d’un médicament existant pourrait potentiellement grandement simplifier le cheminement vers les essais cliniques.
« L’avantage est qu’une fois le médicament approuvé par la FDA, son profil d’effets secondaires est connu », explique Sahin. « Cela rend sa réutilisation, ou son adaptation à une pathologie différente, plus rapide et peut-être même plus sûre. »

Réduire la dépendance à la chimiothérapie

Pour les patients, l’un des aspects les plus prometteurs de la recherche est la possibilité de réduire un jour leur recours à la chimiothérapie, qui, bien que très efficace, peut également provoquer de graves effets secondaires, notamment des lésions cardiaques et nerveuses provoquant des engourdissements, des picotements ou des douleurs dans les mains et les pieds. Une approche non chimiothérapeutique réussie pourrait peut-être éviter certaines de ces toxicités. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si la nouvelle stratégie est sûre et efficace chez l’homme.
Il est important de noter que les chercheurs ont découvert que les mêmes mécanismes biologiques observés en laboratoire pourraient également être en jeu chez les patients.
Dans les échantillons de tumeurs de patients TNBC, des niveaux plus élevés de LOX étaient associés à une plus grande activité dans les mêmes voies énergétiques et de survie identifiées dans l’étude. Les patients dont les tumeurs présentaient des taux élevés de LOX et de DHODH avaient également une survie plus faible. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent la possibilité que ces protéines puissent servir de biomarqueurs à l’avenir, aidant ainsi à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de traitements ciblant cette vulnérabilité.
« LOX pourrait servir de biomarqueur de réponse ou de résistance au ciblage métabolique des tumeurs », explique Ulukan. « Si nous parvenons à identifier les patients dont les tumeurs dépendent de cette voie métabolique, ces patients pourraient être ceux qui bénéficieraient le plus de ce type de traitement. »
L’équipe développe déjà une version plus récente de son médicament la-bloquant SAUMON FUMÉ en collaboration avec leUniversité de Caroline du Sud. La prochaine étape consiste à réaliser les études nécessaires pour tester le médicament en toute sécurité chez l’homme. Sahin espère que ce processus pourra être achevé dans les prochaines années. Un premier objectif consiste à déterminer si la stratégie peut aider les patients dont les tumeurs ne répondent plus aux traitements actuels.
Pour les chercheurs, l’étude représente bien plus que la simple découverte d’une nouvelle cible médicamenteuse. Il propose une nouvelle façon de réfléchir sur la manière de contrecarrer l’une des plus grandes forces du cancer : sa capacité d’adaptation. Cette approche pourrait s’avérer particulièrement importante pour les tumeurs plus agressives telles que TNBCoù la résistance au traitement reste un obstacle majeur au succès à long terme.