L’étude de phase 3 menée auprès de plus de 1 100 patients atteints d’un mélanome à haut risque ou à un stade avancé a donné des résultats positifs pour Intismeran, le traitement personnalisé à base d’ARNm développé par Moderna et Merck en fonction des caractéristiques de la tumeur de chaque patient. Administré en parallèle de l’immunothérapie, le pembrolizumab après l’ablation chirurgicale du mélanome a réduit le risque de récidive ou de propagation de la maladie. Les données complètes seront présentées lors d’une conférence scientifique et soumises aux autorités réglementaires
Un vaccin à ARNm construit sur « l’empreinte digitale » de la tumeur de chaque patient parvient à retarder le retour du mélanome et sa propagation à d’autres parties du corps. C’est le résultat annoncé par Moderna et Merck de l’étude de phase 3 du traitement personnalisé Intismeran, administré en association avec l’immunothérapie pembrolizumab. Un résultat attendu depuis des années et qui pourrait marquer un tournant non seulement pour le mélanome mais pour le développement de vaccins personnalisés contre d’autres tumeurs.
«Le début d’un grand tournant dans le domaine de l’oncologie»
« Nous sommes heureux et c’est une confirmation de l’optimisme qui était déjà là pour les résultats de la phase 2 qui s’est bien déroulée. Désormais, les phases 3 semblent prometteuses – Paolo Ascierto, oncologue et directeur de l’unité d’oncologie du mélanome, d’immunothérapie oncologique et de thérapies innovantes de l’Institut Pascale de Naples, l’un des principaux experts en mélanome, a commenté à Adnkronos. C’est une nouvelle révolution dans le domaine de la lutte contre le mélanome, mais pas seulement. Nous sommes au début d’un grand tournant dans le domaine de l’oncologie : en thérapie adjuvante, l’immunothérapie avait déjà obtenu certains résultats, maintenant avec ce vaccin thérapeutique – non préventif il faut le préciser – personnalisé avec de l’ARNm, les bénéfices augmentent et les rechutes des patients déjà opérés d’un mélanome à un stade avancé sont réduites. En Italie, quel pourrait être le public des patients éligibles, une fois l’autorisation obtenue de la FDA, de l’EMA et de l’AIFA ? «Une estimation peut être d’environ 3 mille personnes», répond Ascierto. L’oncologue ajoute que « nous attendons maintenant les données qui seront présentées prochainement lors d’une conférence scientifique, ce n’est que le début pour les vaccins anti-tumoraux à ARNm. En fait – rappelle-t-il – il existe diverses expériences pour d’autres néoplasmes comme le poumon, le rein, il existe un domaine de recherche intéressant sur le pancréas ».
L’étude
L’étude a porté sur 1 137 patients atteints d’un mélanome à haut risque aux stades IIB-IV, chez lesquels la tumeur avait été complètement retirée par chirurgie. Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir le vaccin ou un placebo, sans qu’eux ou leurs médecins sachent quel traitement avait été administré. Selon les laboratoires, l’ajout d’Intismeran au pembrolizumab a permis d’atteindre deux objectifs clés : la survie sans récidive, c’est-à-dire le temps écoulé sans récidive du mélanome, et la survie sans métastases à distance, c’est-à-dire sans nouvelles lésions ailleurs dans le corps. Moderna et Merck qualifient les résultats de « cliniquement significatifs », mais n’ont pas encore publié les données numériques détaillées, qui seront présentées lors d’une conférence médicale.
Il s’agit de la première étude randomisée de phase 3 conçue pour démontrer définitivement l’avantage d’un vaccin personnalisé basé sur ce que l’on appelle les « néoantigènes ». « C’est un résultat vraiment important », a déclaré à STAT Jedd Wolchok, directeur du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine et pionnier de l’immunothérapie. Ce qui aurait pu ressembler à de la science-fiction « il y a 15 ou 20 ans » – produire un traitement personnalisé à partir du séquençage de la tumeur – peut désormais être utilisé pour retarder la progression du mélanome. Pour Wolchok, le résultat introduit effectivement des vaccins oncologiques personnalisés parmi les nouveaux composants possibles du traitement standard du cancer.
Une longue route
Après tout, le chemin est long. Les vaccins contre les tumeurs et leur éventuelle utilisation contre le mélanome font l’objet de discussions depuis au moins une décennie, avec des résultats mitigés et de nombreux obstacles. Merck et Moderna ont commencé à travailler ensemble sur des vaccins anticancéreux en 2016. Selon ce que reconstruit STAT, l’idée est née encore plus tôt : utiliser les informations obtenues en séquençant l’ADN des tumeurs non seulement pour prédire l’efficacité du pembrolizumab, mais pour identifier les mutations caractéristiques du cancer de chaque patient et les transformer en cibles thérapeutiques.
En effet, au cours de la croissance, les tumeurs accumulent des mutations souvent uniques et absentes dans les cellules saines. Ceux-ci peuvent générer des protéines anormales, les « néoantigènes », qui distinguent les cellules tumorales des cellules normales. La tumeur est ensuite séquencée, nous recherchons des mutations qui pourraient être reconnues par les défenses immunitaires et un traitement à base d’ARNm est produit pour ce patient individuel, capable de « former » le système immunitaire à identifier ces cibles et à attaquer les cellules malades. «C’est autant un algorithme qu’une thérapie», a déclaré à STAT Jane Healy, responsable du développement précoce en oncologie chez Merck.
Les obstacles
L’un des plus grands obstacles était de pouvoir produire rapidement un traitement différent pour chaque patient. Dans l’étude, le temps requis entre la collecte et l’administration était d’environ six semaines. Cependant, selon les chercheurs, la technologie ARNm offre des caractéristiques d’adaptabilité et de production à grande échelle particulièrement adaptées à ce modèle. Les mêmes capacités de fabrication développées par Moderna ont contribué à la création rapide du vaccin contre le Covid-19. Désormais, rapporte STAT, l’entreprise dispose d’une usine de production entièrement robotisée qui serait prête à produire les doses nécessaires en cas de commercialisation.
Les premiers signaux favorables étaient déjà arrivés dès la phase 2. Dans les données présentées en juin au congrès de l’American Society of Clinical Oncology, après cinq années d’observation, l’association intismeran-pembrolizumab avait réduit le risque de récidive de la maladie de 49 % et le risque de métastases à distance de 49 % par rapport au pembrolizumab seul.
« Les résultats d’aujourd’hui représentent une étape importante pour le traitement adjuvant du mélanome », a déclaré Georgina Long, directrice médicale du Melanoma Institute Australia et professeur à l’Université de Sydney, qui a dirigé l’étude. Selon Long, cette combinaison pourrait établir « un nouveau paradigme thérapeutique » en aidant les patients à rester plus longtemps sans maladie.
Le bon moment
Le moment où le traitement est administré pourrait être déterminant. La thérapie est en effet utilisée après une intervention chirurgicale, lorsque la masse tumorale a été retirée mais le risque demeure que des cellules résiduelles provoquent une reprise de la maladie. « Si la majeure partie de la tumeur a été retirée et que l’immunité est stimulée, une surveillance immunitaire à long terme peut être réalisée », a expliqué Catherine Wu, oncologue et chercheuse au Dana-Farber Cancer Institute. Commentant les résultats maintenant à STAT, Wu les a qualifiés de prometteurs et cohérents avec ce qui a été observé dans des études plus petites au cours de la dernière décennie, ajoutant qu’il est « hautement concevable » que ce modèle thérapeutique puisse être étendu à d’autres tumeurs.
Les bonnes questions
Cependant, une question fondamentale demeure : le traitement permettra-t-il également aux patients de vivre plus longtemps ? L’étude a été arrêtée dès la première des analyses intermédiaires prévues après avoir démontré l’effet sur les récidives et les métastases, alors que le bénéfice sur la survie globale n’est pas encore établi et pourrait prendre des années. «Pendant de nombreuses années, l’idée de créer un traitement à base d’ARNm conçu spécifiquement pour la tumeur d’un seul individu était difficile à imaginer. Aujourd’hui, nous contribuons à faire de cette vision une réalité », a déclaré Stéphane Bancel, PDG de Moderna.
Les répercussions financières
L’importance de cette annonce a également été immédiatement ressentie par les marchés : l’action Moderna a bondi jusqu’à environ 120 % en pré-ouverture à Wall Street, après des années difficiles après la fin de l’urgence Covid. Selon STAT, le titre avait chuté de plus de 80 % par rapport à ses sommets atteints pendant la pandémie, et les investisseurs considéraient les résultats de la phase 3 comme cruciaux pour l’avenir de l’entreprise. Les analystes financiers cités par le journal estiment que tout traitement approuvé pourrait générer plus de 6 milliards de dollars de ventes annuelles rien que pour le mélanome, avec des perspectives encore plus grandes si la même stratégie fonctionne également dans les cancers du poumon, du rein et de la vessie.
Merck et Moderna prévoient de présenter les résultats complets de l’étude INTerpath-001 lors d’une conférence médicale internationale et de les soumettre aux autorités réglementaires. Le président de Moderna, Stephen Hoge, a déclaré à STAT que l’objectif est de soumettre la demande à la Food and Drug Administration des États-Unis le plus rapidement possible : en quelques mois et non en années.
