Qu’est-ce que « l’ADN voyou », qui permet d’identifier les premiers signes du glioblastome

Une équipe internationale de scientifiques a révélé comment des boucles d'ADN anormales flottant à l'extérieur des chromosomes – connues sous le nom d'ADN extrachromosomique ou ecDNA, mais parfois appelées « ADN voyou » en raison de leur rôle dans les tumeurs – peuvent favoriser la croissance d'un pourcentage élevé de glioblastomes, la tumeur cérébrale la plus courante et la plus agressive chez les adultes.
Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches indispensables pour diagnostiquer le glioblastome plus tôt, suivre sa progression et le traiter plus efficacement.

L'analyse

Les résultats de la recherche, publiés le Découverte du cancersont les premiers à suggérer que des boucles d'ADNec contenant des gènes responsables du cancer apparaissent souvent au début du développement du glioblastome et, dans certains cas, avant même que la tumeur ne soit complètement formée. Cette apparition précoce pourrait ouvrir la voie aux caractéristiques de la tumeur : croissance rapide, adaptabilité et résistance au traitement.
L'étude a été dirigée par Benjamin Werner de l'Université Queen Mary de Londres et Paul Mischel de l'Université Stanford à Palo Alto, en Californie, tous deux membres de l'équipe. ÉDYNAMIQUE De Grands défis contre le cancerainsi que par Charlie Swanton de Institut Francis Crick de Londres.

Le glioblastome est l’une des tumeurs les plus difficiles à traiter, avec une survie médiane d’environ 14 mois et peu d’amélioration au cours des dernières décennies. De nouvelles approches permettant un diagnostic précoce et un traitement plus efficace sont donc nécessaires dès que possible. Dans cette ligne de recherche, l’ECDNA apparaît comme un facteur potentiellement important dans de nombreuses tumeurs adultes et pédiatriques, y compris le glioblastome, mais son rôle est complexe et mystérieux.

Un défi difficile

L’initiative Cancer Grand Challenges, fondée par Cancer Research UK et le National Cancer Institute USA, a identifié l’ecDNA comme l’un des défis les plus difficiles auxquels le secteur est confronté aujourd’hui. En 2022, ils ont promu et financé l’équipe eDyNAmiC, un consortium interdisciplinaire international d’experts en cancer, recherche clinique, biologie évolutive, informatique et mathématiques, pour déchiffrer le rôle de l’ecDNA et identifier des moyens de le cibler. L’étude actuelle marque une avancée importante dans les travaux de l’équipe eDyNAmiC.

Données génomiques et d'imagerie des patients et modèles informatiques

Dans la nouvelle étude, l'équipe eDyNAmiC et ses collaborateurs ont intégré des données génomiques et d'imagerie provenant de patients atteints de glioblastome avec des modèles informatiques avancés de l'évolution des ecDNA dans l'espace et le temps. « Au lieu de prélever un seul échantillon, nous avons étudié la tumeur comme le ferait un archéologue, en fouillant plusieurs sites autour d'elle, ce qui nous a permis de construire des modèles informatiques décrivant son évolution. Nous avons simulé des millions de scénarios différents pour reconstruire comment les premiers ecDNA ont émergé, se sont propagés et ont conduit à l'agressivité de la tumeur, obtenant ainsi une image plus claire de son origine et de sa progression », explique Benjamin Werner, chef de groupe au Barts Cancer Institute de l'Université Queen Mary de Londres et auteur principal de l'étude.

Les résultats

L’analyse a révélé que la plupart des boucles d’ecDNA contiennent Egfr, un puissant gène cancérogène. L'ECDNA-Egfr apparaît tôt dans l'évolution du cancer, chez certains patients avant même la formation de la tumeur. Il présentait également de fréquents changements supplémentaires, tels que la variante EGFRvIII, qui rendent le cancer plus agressif et plus résistant aux thérapies. « Ces mécanismes subtils démontrent qu'il peut y avoir une fenêtre d'opportunité pour détecter et traiter le cancer entre la première apparition de l'ecDNA-Egfr et l'émergence de ces variantes plus agressives », suggère Magnus Haughey, chercheur du groupe de Werner et l'un des principaux auteurs de l'étude. « Si les scientifiques pouvaient développer un test fiable pour la détection précoce de l'ecDNA-Egfr, par exemple via une analyse de sang, il serait possible d'intervenir avant que la maladie ne devienne plus difficile à traiter. »
L'étude confirme également que l'ecDNA peut contenir plus d'un gène tumoral à la fois, chacun pouvant influencer de manière unique l'évolution des tumeurs et leur réponse aux thérapies. Cela met en évidence la valeur potentielle de la personnalisation des thérapies basées sur le profil ECDNA d'une tumeur.

Scénarios futurs

Cependant, de nombreux mystères demeurent. Les chercheurs prévoient maintenant d'étudier comment différents traitements affectent le nombre et les types d'ecDNA dans le glioblastome. L'équipe eDyNAmiC continuera d'étudier le rôle des ecDNA dans un large éventail de types de cancer pour découvrir d'autres opportunités de diagnostiquer les tumeurs plus tôt, de surveiller leur progression avec plus de précision et de concevoir des traitements plus intelligents.

Charlie Swanton, directeur clinique adjoint et chef du laboratoire d'évolution du cancer et d'instabilité du génome à l'Institut Francis Crick, déclare : « Ces résultats suggèrent que l'ecDNA n'est pas seulement un passager du glioblastome, mais un moteur précoce et puissant de la maladie. Identifier l'ECDNA quand et comment il se produit nous donnera la possibilité de détecter le glioblastome beaucoup plus tôt et d'intervenir avant qu'il ne devienne si agressif et résistant au traitement. J'espère cette recherche peut aider à ouvrir la voie à une nouvelle ère dans la façon dont nous diagnostiquons, suivons et traitons ce cancer dévastateur.

Paul Mischel, vice-président de la recherche au département de pathologie de Stanford Medicine, déclare : « Ces résultats fournissent une nouvelle compréhension importante du rôle de l'ecDNA dans le développement et la progression des tumeurs. Des travaux antérieurs de notre équipe collaborative et d'autres chercheurs ont montré que l'ecDnA peut apparaître tôt dans le développement de la tumeur, même au stade de dysplasie de haut grade, mais peut également survenir plus tard, conduisant à une progression tumorale et à une résistance au traitement. Les résultats de cette étude montrent que dans le glioblastome, il existe un événement précoce piloté par l'ecDnA qui peut être plus facilement gérable, soulevant la possibilité qu'un diagnostic précoce et une intervention basée sur l'ecDnA puissent être possibles pour le glioblastome et d'autres tumeurs.

David Scott, directeur de Cancer Grand Challenges, conclut : « Cette étude illustre la science audacieuse et innovante que Cancer Grand Challenges a été appelée à soutenir. En dévoilant l'histoire évolutive de l'ecDNA dans le glioblastome, l'équipe eDyNAmiC approfondit non seulement la compréhension de l'une des tumeurs les plus dévastatrices, mais ouvre également de nouvelles voies pour un diagnostic et un traitement précoces. C'est un puissant rappel que lorsque vous rassemblez diverses disciplines et des talents mondiaux, vous pouvez commencer à résoudre les problèmes les plus difficiles auxquels la recherche sur le cancer est confrontée. »