L’ajout de médicaments inhibant les voies inflammatoires et d’antiangiogéniques pourrait augmenter la durée de la réponse et réduire le risque de rechute
Combiner la thérapie anti-CD19 CAR-T avec des médicaments qui inhibent les voies inflammatoires et des médicaments antiangiogéniques, qui sont donc capables d’atténuer l’inflammation et de réguler la formation anormale de nouveaux vaisseaux sanguins et l’hypoxie (une condition de carence en oxygène au niveau des tissus), pourrait augmenter la durée de réponse au traitement et réduire les rechutes chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B : c’est ce qui ressort d’une étude internationale dirigée par des chercheurs de la Fondation Tettamanti de Monza et publiée dans la revue scientifique. Journal pour l’immunothérapie du cancer.
L’étude ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B avec la thérapie CAR-T anti-CD19 (où CD19 est la molécule exprimée à la surface des blastes leucémiques, ce qui rend possible leur identification) et souligne l’importance d’intervenir sur le microenvironnement tumoral, c’est-à-dire l’ensemble des molécules, cellules, parties de tissus et autres structures qui entourent la tumeur et qui peuvent contribuer à la croissance du cancer. «L’étude souligne que la durée de la réponse à la thérapie CAR-T et la survie en l’absence de rechute sont influencées par le degré d’inflammation et la présence de cellules immunosuppressives dans la moelle osseuse – commente Chiara F. Magnani, responsable de l’étude et est aujourd’hui chercheur à l’Université de Zurich et au département d’oncologie médicale et d’hématologie de l’hôpital universitaire de Zurich. Les niveaux intermédiaires d’inflammation semblent favoriser des réponses plus durables, tandis qu’une inflammation excessive est associée à un plus grand risque de récidive..
La thérapie CAR-T, qui utilise des cellules T modifiées pour reconnaître et détruire les cellules tumorales, a révolutionné le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B. Cependant, environ 40 % des patients rechutent, souvent en raison de mécanismes de résistance mal compris.
Utilisant des technologies avancées telles que le séquençage de l’ARN unicellulaire (une technique qui permet une analyse approfondie de l’expression génique de la cellule) et la cytométrie spectrale en flux (une technique qui permet la reconnaissance, le comptage et l’isolement de sous-groupes de cellules en fonction de caractéristiques physiques et immunologiques), les chercheurs ont analysé des échantillons de moelle osseuse de patients avant et après un traitement par CAR-T anti-CD19 et CARCIK-CD19. Les résultats ont montré que ce traitement induit une réponse inflammatoire et un remodelage du microenvironnement immunitaire.
En particulier, après le traitement, on a observé une expansion significative des cellules myéloïdes suppressives qui entravent l’action des cellules T et contribuent à créer un environnement immunosuppresseur défavorable à l’action directe contre les cellules tumorales. L’inflammation locale et le manque d’oxygène (hypoxie) dans la moelle osseuse ont également favorisé le dysfonctionnement des lymphocytes T et la résistance au traitement. Ces phénomènes ont également été confirmés dans des expériences sur des modèles murins humanisés avec des tumeurs humaines, qui ont permis d’observer le remodelage du microenvironnement tumoral in vivo : également dans des modèles murins, l’infusion de cellules CAR T anti-CD19 a entraîné l’apparition de cellules T épuisées, l’accumulation de cellules myéloïdes suppressives et une aggravation de l’hypoxie après traitement.
Andrea Biondi, directrice scientifique de la Fondation Tettamanti IRCCS San Gerardo dei Tintori, explique : « Nous avons montré que le succès de la thérapie CAR-T ne dépend pas seulement des cellules modifiées, mais aussi de l’environnement dans lequel elles agissent. Intervenir sur le microenvironnement tumoral sera la clé pour rendre cette thérapie encore plus efficace et durable : les cellules CAR-T, en effet, n’agissent pas sur les cellules tumorales de manière isolée, mais au sein du microenvironnement tumoral, connu pour influencer leur activité.
Les patients pédiatriques ont reçu un traitement avec des cellules CAR-T à la Fondation Monza et Brianza pour l’enfant et sa mère, les patients adultes à l’Autorité Territoriale Sociale de Santé Papa Giovanni XXIII de Bergame.
