Découvert une mutation associée à la mort subite a analysé toute une communauté originale du sud de l'Italie

Identifié un Nouvelle mutation génétique dans le gène LMNAassocié à un forme sévère de cardiomyopathie et manifestations neuromusculaires Plus léger mais cliniquement pertinent. Ceci est le résultat d'une étude menée par l'hôpital IRCCS San Raffaele de Milan, qui a été publié sur Journal de l'American College of Cardiology Advances (JACC): insuffisance cardiaque.

La découverte est le résultat d'un dépistage génétique-clinique, le résultat de la collaboration entre les neurologues, les cardiologues et les généticiens qui impliquaient 234 personnes appartenant à un seul arbre généalogique de Corpolepetite ville de la province d'Avellino. L'analyse a identifié 30 porteurs de la nouvelle mutation génétique, égale à 12,8% de l'échantillon examiné. Le 100% de la sujets de la mutation présent anomalies cardiaquesdans de nombreux cas non connus de l'anamnèse et donc non traités, et sur le 43% Signes d'implication neuromusculaire. Chez certains sujets, le diagnostic précoce a permis d'économiser des interventions en temps opportun, telles que le système d'un défibrillateur ou l'indication de la transplantation cardiaque.

Là campagne de dépistage a commencé 2022 et s'est terminé dans Juin 2024avec le Participation de la communauté civile et médicale locale. Le projet a été réalisé grâce à l'engagement de sept spécialistes de l'IRCCS San Raffaele à Milan dirigée par le Dr Simone Sala, cardiologue et arythmologue, en collaboration avec le professeur Stefano Precitali, neurologue et avec le professeur Chiara de rester chercheur de l'unité génomique pour le diagnostic des pathologies humaines.

Les mutations de la lame
Les feuilles sont des protéines fondamentales pour la structure et la stabilité du noyau cellulaire: elles forment le « squelette interne » du noyau, qui protège le matériel génétique et régule de nombreuses fonctions. Les mutations portées par le gène LMNAqui fournit les instructions pour produire la lame, sont de différents types et donnent naissance à une famille de maladies appelées laminopathies. Ces pathologies se produisent avec des symptômes et des signes très hétérogènes, qui comprennent des anomalies cardiaques – en raison d'une détérioration progressive de la fonction du cœur – et neuromusculaire. Certaines de ces mutations sont également responsables de maladies rares et graves, telles que le Le syndrome de la progeria de Hutchinson-Gilfordqui provoque le vieillissement précoce déjà en âge pédiatrique et a reçu une attention particulière en Italie grâce à l'engagement populaire de Sammy Bassojeune chercheur avec cette pathologie.

En plus du prory, les laminopathies comprennent également des cardiomyopathies familiales, des dystrophies musculaires et d'autres formes neuromusculaires complexes. «La nouvelle mutation du gène LMNAidentifié dans notre étude, consiste en la suppression d'une seule base d'ADN, ce qui peut conduire à la synthèse d'une protéine non fonctionnelle « , explique le professeur Chiara di Resta, qui continue: » Cela provoque une fragilité structurelle des cellules, ce qui, au fil du temps, peut se traduire en un cardiomyopathie dilatée: Le cœur se dilate, perd la force de la contraction avec l'altération relative du système de conduction électrique ».

«Dans tous les porteurs de la nouvelle mutation identifiés par nous, nous avons en fait observé une atteinte cardiaque dont les événements initiaux peuvent être légers et sous-estimés, avec le risque d'une aggravation soudaine. En fait, ces changements cardiaques peuvent inclure des troubles dans la façon dont le cœur transmet des impulsions électriques, sans provoquer de symptômes évidents initiaux, mais ensuite l'établissement d'une arythmie cardiaque sévère réelle « explique Simone Sala.

Ajoute Stefano Previtali: «La nouvelle mutation, bien que principalement dans les dysfonctionnements cardiaques, détermine également une atteinte neuromusculaire dans environ 40% des porteurs. Les manifestations comprennent la faiblesse musculaire et les difficultés motrices, qui peuvent varier en gravité et en apparition.  »

L'histoire de la caposele
En 2021, une jeune femme s'est présentée à la clinique du Dr Sala, à San Raffaele, pour évaluer certains épisodes de légère altération du rythme cardiaque. Pour vraiment vous inquiéter, le médecin était les longs antécédents familiaux de décès soudains rapportés par le patient: des jeunes parents apparemment en bonne santé, affectés par des arrestations cardiaques sans explication. «Donc, une ampoule m'est venue. – Sala dit – ce n'était pas seulement une armée: il y avait quelque chose qui semblait recourir à la famille de ce patient, et ce« quelque chose »devait être compris rapidement».

Pour les changements cardiaques caractéristiques, le médecin soupçonnait une forme de laminopathie. Le généticien Chiara di Resta a ainsi réalisé l'enquête génétique du patient et confirmé l'hypothèse: le patient était le porteur d'une mutation du gène LMNA jamais décrit auparavant, baptisé C.208del par les auteurs de l'étude. «Cette mutation c.208del implique un risque élevé d'arythmies malignes et de mort subite – explique à la re-qui de terre – mais aussi à de légers symptômes neuromusculaires. Notre premier objectif était clairement de protéger le patient». Pour cette raison et un objectif préventif, une pièce plantée chez le patient un défibrillateur qui s'est ensuite révélé décédé pour sauver la vie de la femme, affectée par le cardiaque Arrest quelques mois plus tard. Et avec une histoire personnelle connue pour les arythmies cardiaques sévères, Asala s'est tournée vers des cas de décès soudains et des cas familiaux marqués par le boiteux. Arbre généalogique numérique ciposele avec près de 3 mille sujetsrécupérer des nouvelles provenant de sources paroissiales, agit pour les remarquer des outils passés et open source, pour retracer un seul ancêtre né en 1689 et ainsi percevoir l'histoire familiale de 12 générations.

Également sur la base des reconstructions généalogiques de la caposele, le groupe de San Raffaele a été en mesure d'identifier les porteurs possibles de la nouvelle mutation découverte. Exploitation de la caractéristique de lion autosomique de la mutation, pour laquelle il suffit de hériter d'une seule copie du gène modifié pour développer la maladie, Le groupe a identifié tôt les sujets en danger et les a invités à subir un dépistage génétique et clinique, Ce qui, dans certains cas, a été fondamental pour intervenir rapidement et empêcher les résultats indemnes.

Pour optimiser la sélection et l'évaluation des porteurs de mutation LMNAa également été employé un algorithme de l'intelligence artificielle qui a permis de prédire l'état génétique des participants à partir de données biométriques, d'électrocardiogramme et d'échocardiographies, atteignant jusqu'à 90% de la précision de la prédiction. Ce approche innovante Il a amélioré l'efficacité du dépistage et de la gestion personnalisée des patients, soutenant le diagnostic précoce et les décisions cliniques dans un contexte d'isolement génétique unique comme celui de la caposele. La réponse de la communauté a été extraordinaire: plus de 90% des personnes se sont retrouvées volontairement, aidant à créer l'un des plus grands dépistages génétiques jamais effectués dans un contexte d'isolation géographique dans le sud de l'Italie.

«À une époque où la recherche semble prérogative exclusive des ateliers, l'expérience de la caposele renverse la perspective: ici la science est née de la population, grâce à la grande détermination et collaboration d'une communauté entière. Travail de la « mémoire collective » de la caposle pour fournir la base du tracement génétique. Des familles entières réunies pour subir les tests, confronter les médecins, comprendre les risques et les opportunités de cette enquête. Ce modèle de Science des citoyens – dans lequel les citoyens, les cliniques et les chercheurs collaborent sur un pied d'égalité – a montré que les connaissances, lorsqu'elles sont partagées, peuvent générer un réel impact. La contribution de la communauté n'était pas seulement logistique ou numérique, mais profondément humaine: elle a rendu possible une nouvelle façon de faire de la médecine, basée sur la confiance, l'identité et la mémoire d'un territoire « .