L'objectif de l'étude, publiée par des chercheurs de l'IRCCS Candiolo, est d'orienter immédiatement les patients qui ne bénéficieront pas de traitements alternatifs
La chimiothérapie est le traitement standard pour la plupart des patients atteints d'un cancer du côlon métastatique non résécable, mais seulement la moitié environ y répondent, laissant l'autre moitié exposée à un traitement inefficace et à des effets secondaires. Pour comprendre les raisons de cette résistance, les chercheurs de l’Institut Candiolo – IRCCS ont utilisé des organoïdes tumoraux, des répliques miniatures tridimensionnelles obtenues à partir d’échantillons de patients. Le groupe de travail a été coordonné par Livio Trusolino et Andrea Bertotti, chefs du laboratoire d'oncologie translationnelle de l'IRCCS de Candiolo et professeurs titulaires d'histologie au département d'oncologie de l'université de Turin. Dans une étude qui vient d'être publiée dans la revue Découverte du cancerles scientifiques ont identifié une protéine (RAD51) qui, lorsqu'elle est exprimée à des niveaux élevés, prédit la résistance à la chimiothérapie standard. Cette découverte a une double valeur : elle permet de reconnaître à l’avance les patients peu susceptibles de répondre au traitement et ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques alternatives.
«Nous nous sommes concentrés sur FOLFIRI, un traitement de chimiothérapie que presque tous les patients reçoivent au cours du parcours clinique – explique Marco Avolio, assistant postdoctoral qui a réalisé les tests sur les organoïdes -. La première observation a été que les organoïdes sensibles ont subi de graves dommages à l'ADN après exposition au FOLFIRI, tandis que chez les organoïdes résistants, l'ADN semblait sensiblement intact : un indice qui suggérait que la résistance était liée à une grande capacité à réparer les lésions de la structure de l'ADN provoquées par la chimiothérapie.
Après une analyse systématique des protéines impliquées dans les mécanismes de réparation, la avancée est venue avec RAD51. «Il était clairement plus exprimé dans les organoïdes résistants – explique Simonetta Leto, chercheuse principale -. En l’insérant artificiellement dans des modèles sensibles, ceux-ci sont devenus résistants. Nous avions trouvé un marqueur fonctionnel de résistance.
L'étape suivante consistait à vérifier sa valeur clinique. Avec l'étude multicentrique IRIS, qui a impliqué environ 80 patients italiens et espagnols, les chercheurs ont démontré que des niveaux élevés de RAD51 sont systématiquement associés à l'incapacité de répondre au FOLFIRI, non seulement dans les modèles expérimentaux, mais aussi chez les patients. «Le marqueur est facilement mesurable sur des échantillons de diagnostic de routine et peut aider à la sélection précoce des patients candidats à des thérapies autres que la chimiothérapie standard», souligne Bertotti.
Mais cela ne s'arrête pas là. Si RAD51 rend les tumeurs résistantes, son inhibition pourrait les resensibiliser au FOLFIRI. «Nous avons testé différentes approches – explique Trusolino -. Le blocage direct de RAD51 n'est pas cliniquement réalisable, mais une alternative s'est avérée très prometteuse : inhiber ATM, une protéine qui contrôle la fonction de RAD51 en amont. Dans nos modèles, l’association d’un inhibiteur d’ATM avec FOLFIRI a rétabli une efficacité thérapeutique importante. Et la bonne nouvelle est que les médicaments contre l’ATM font déjà l’objet d’essais cliniques. Maintenant que la publication est sortie et portée à l'attention de la communauté scientifique, nous commençons à « faire chauffer les moteurs » avec nos collaborateurs en oncologie clinique pour contacter les sociétés pharmaceutiques qui produisent des inhibiteurs d'ATM et les impliquer dans la conception d'une étude ad hoc.
La recherche, menée en collaboration avec l'unité d'anatomie pathologique dirigée par Caterina Marchiò et avec la division de chirurgie oncologique dirigée par Felice Borghi de l'Institut Candiolo, a impliqué des partenaires nationaux et internationaux. L'analyse des échantillons cliniques d'IRIS a été coordonnée par Silvia Marsoni de l'IFOM de Milan et Salvatore Siena du Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, et a vu la participation de Vall d'Hebron et de l'Hôpital del Mar de Barcelone et d'INCLIVA de Valence. La recherche a été financée par la Fondation piémontaise pour la recherche contre le cancer, qui soutient les activités de traitement et de recherche contre le cancer de l'Institut Candiolo, et par le programme 5X1000 AIRC.
