Ils peuvent avoir une progression lente mais progressive, ou être plus agressifs. Ceux qui en souffrent risquent la thrombose et la leucémie myéloïde aiguë
La polycythémie vraie, la myélofibrose et la thrombocytémie essentielle sont des néoplasmes qui affectent la moelle osseuse et provoquent des altérations de la production de cellules sanguines. Il s’agit de tumeurs rares, dont la plupart des gens n’ont jamais entendu parler, mais qui touchent environ deux mille Italiens chaque année. «Ces pathologies font partie d’une plus grande famille de tumeurs sanguines, celle des néoplasmes myéloprolifératifs chroniques, caractérisées par une phase chronique initiale, qui peut durer de nombreuses années, mais qui dans certains cas peut évoluer vers des formes plus avancées jusqu’à se transformer en leucémie myéloïde aiguë, l’une des affections les plus difficiles à traiter et associée à un pronostic particulièrement défavorable» explique Alessandro Maria Vannucchi, directeur du Département d’oncologie et de l’École de spécialisation en hématologie de l’entreprise. Hôpital Universitaire Careggi, Université de Florence, à l’occasion de la journée organisée par l’AIL – Association Italienne contre la Leucémie, Lymphome et Myélome.
Ce sont des pathologies pour lesquelles on ne peut pas encore parler de remède, mais qui peuvent être maîtrisées pendant des années (le nom contient déjà le concept de quelque chose avec lequel il faudra vivre pour le reste de sa vie). Ces dernières années, cependant, la recherche a conduit au développement de nouveaux médicaments et stratégies de traitement qui ont amélioré la qualité et la quantité de vie des patients. « Si nous devions résumer les principales innovations, nous pourrions en identifier trois : un diagnostic précoce et précis basé sur des marqueurs moléculaires ; une stratification des risques et une surveillance moléculaire de plus en plus précises et personnalisées, capables d’évaluer la réponse aux thérapies avec une grande précision » poursuit Vannucchi.
Que sont les néoplasmes myéloprolifératifs chroniques
La polyglobulie vraie se caractérise par une augmentation progressive du nombre de globules rouges ; la thrombocytémie essentielle implique une croissance excessive du nombre de plaquettes ; La myélofibrose implique des altérations du nombre de cellules sanguines, associées à une augmentation du volume de la rate, une perte de poids, des sueurs nocturnes, une fatigue profonde, à tel point que le travail normal et les activités quotidiennes sont limités.
Les tumeurs myéloprolifératives chroniques peuvent accompagner le patient pendant des années sans s’aggraver, ne nécessitant que des contrôles périodiques ou des thérapies, plus ou moins agressives selon les cas. Ou bien ils peuvent dégénérer en myélofibrose (s’il s’agit d’une polycythémie essentielle ou d’une thrombocytémie essentielle) ou en leucémie myéloïde aiguë. Ils entraînent un risque accru de thromboses, voire mortelles. « Bien qu’il s’agisse de maladies différentes, elles partagent un mécanisme moléculaire commun : l’activation anormale et dérégulée de la voie de signalisation JAK-STAT, fondamentale pour la production normale de cellules sanguines – explique l’expert -. La compréhension de ce mécanisme, réalisée grâce à la découverte des principales mutations entre 2005 et 2013, a représenté un tournant décisif. »
Risque de thrombose
Il existe aujourd’hui des outils moléculaires qui permettent d’identifier ces maladies avec une grande précision et à un stade très précoce. Un diagnostic opportun représente probablement la stratégie thérapeutique la plus importante car il permet une intervention précoce avec des mesures préventives, telles que la prophylaxie antithrombotique, étant donné que la thrombose fait partie des complications les plus fréquentes et les plus précoces. En outre, il permet de promouvoir un mode de vie correct, un suivi clinico-hématologique précis et, si nécessaire, l’adoption de la thérapie la plus appropriée.
Les connaissances moléculaires ont permis de stratifier de plus en plus précisément le risque de chaque patient (pour comprendre à quel point sa maladie est agressive et quelle est la probabilité qu’elle s’aggrave).
Traiter la myélofibrose
Cet aspect est particulièrement pertinent dans la myélofibrose, la forme au pronostic le plus sévère parmi les trois pathologies, caractérisée par une survie médiane d’environ 6 à 7 ans et pour laquelle la transplantation représente la seule option de guérison. «Grâce à l’information génétique, nous pouvons désormais identifier les patients destinés à une évolution plus agressive et anticiper la nécessité d’une transplantation si nécessaire – souligne Vannucchi -. Ces dernières années, nous avons franchi une nouvelle étape : il a été démontré que certains traitements pouvaient réduire progressivement la masse des cellules néoplasiques. Cet effet est suivi en mesurant le niveau de mutations responsables de la maladie. Les patients qui obtiennent une réponse moléculaire présentent une incidence plus faible de complications et une probabilité réduite de progression de la maladie. »
Thérapies du futur
Où va la recherche scientifique ? «L’avenir des stratégies thérapeutiques sera de plus en plus lié à l’identification et au ciblage de défauts moléculaires spécifiques – répond l’hématologue -. La découverte que la voie JAK-STAT est altérée dans toutes ces maladies, quelle que soit la mutation présente, a conduit au développement d’inhibiteurs de JAK. Nous disposons actuellement de trois médicaments homologués en Europe et de quatre aux États-Unis : ces traitements ont radicalement changé l’approche thérapeutique, améliorant significativement la qualité de vie des patients. Dans de nombreux cas, ils permettent un contrôle optimal des symptômes et permettent aux personnes de retrouver une vie presque normale. »
Ces médicaments ne sont cependant pas capables d’éliminer définitivement la maladie. «Pour cette raison, l’une des perspectives les plus prometteuses concerne le développement d’inhibiteurs spécifiques de la protéine JAK2 mutée, plutôt que de la protéine simplement activée. En hématologie, nous avons déjà un exemple extraordinaire de réussite avec la leucémie myéloïde chronique : l’arrivée de l’imatinib (un médicament dirigé contre l’altération génétique responsable de la pathologie) a transformé une maladie autrefois mortelle en une maladie qui, pour de nombreux patients, peut être considérée comme essentiellement guérie. C’est pourquoi nous étudions avec beaucoup d’intérêt le développement de médicaments spécifiques contre JAK2 muté. » Certaines molécules sont déjà à un stade avancé de tests et les experts sont optimistes, même s’ils doivent attendre de plus amples données sur l’efficacité et la sécurité.
«Un deuxième axe de recherche particulièrement prometteur concerne les patients porteurs de mutations de la calréticuline (CALR), découverte à laquelle notre groupe a contribué – conclut Vannucchi -. La protéine mutée est exprimée à la surface des cellules malades et présente des caractéristiques différentes par rapport à la forme normale. Cela a permis le développement d’anticorps hautement spécifiques, capables de reconnaître exclusivement la protéine mutée. Les premières études cliniques sont déjà en cours et pourraient conduire à un réel changement de paradigme thérapeutique pour les 20 à 30 % de patients atteints de thrombocytémie essentielle ou de myélofibrose porteurs de la mutation CALR, même s’il reste encore une partie de sujets qui répondent moins bien et pour lesquels de nouvelles molécules sont en cours de développement. À plus long terme, si cette approche s’avère efficace, nous pourrions également développer des thérapies CAR-T dirigées spécifiquement contre les cellules exprimant la CALR mutée. C’est une perspective très passionnante sur laquelle nous travaillons déjà et les premiers résultats obtenus en laboratoire sont encourageants. »
