Une étude de la fondation Nibit, publiée dans Science Advances, identifie une protéine comme clé de la résistance à l’immunothérapie chez certains patients atteints de mélanome métastatique
Pourquoi deux patients atteints de la même tumeur, traités avec la même thérapie, peuvent-ils connaître des destins si différents ? C’est la question qui guide depuis des années la recherche sur le mélanome métastatique, où l’immunothérapie a modifié les perspectives de traitement mais ne fonctionne pas pour tout le monde. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Fondation NIBIT, publiée dans la revue Science Advances, apporte désormais une réponse : elle a identifié le mécanisme par lequel certaines cellules tumorales parviennent à échapper au système immunitaire, et une protéine – NFATC2 – qui pourrait devenir la cible pour les arrêter.
Des cellules qui changent d’identité pour échapper aux traitements
Le point de départ a été l’étude clinique NIBIT-M4, développée par la Fondation NIBIT et coordonnée par Anna Maria Di Giacomo, professeur d’oncologie médicale à l’Université de Sienne, également soutenue par la Fondation AIRC, qui avait testé sur 19 patients la combinaison séquentielle d’un médicament épigénétique (guadécitabine) et d’une immunothérapie dirigée contre CTLA-4 (ipilimumab): d’abord « réveiller » la tumeur pour la rendre reconnaissable, puis l’attaquer avec le défenses immunitaires activées par l’ipilimumab. Les résultats sont encourageants : cinq ans après le début du traitement, environ 29 % des patients étaient encore en vie. Mais un mystère demeure : pourquoi la stratégie n’a-t-elle fonctionné que pour certains d’entre eux ?
Pour le savoir, les chercheurs ont analysé les biopsies des patients avant et pendant le traitement, reconstruisant cellule par cellule ce qui se passait à l’intérieur de la tumeur. La différence entre ceux qui ont répondu et ceux qui n’ont pas répondu est apparue clairement : chez les patients qui n’ont pas répondu, les cellules du mélanome avaient tendance à « régresser » vers un état immature et très plastique, capable de modifier leur comportement biologique pour survivre à l’attaque immunitaire.
« Le mélanome n’est pas une masse uniforme et immuable. Les cellules tumorales peuvent changer d’identité en réponse aux thérapies. Chez les patients qui ne répondent pas, certains restent coincés dans un état plus immature et adaptable, ce qui leur permet d’échapper plus facilement à l’attaque du système immunitaire », explique Michele Ceccarelli, professeur de biologie computationnelle à l’Université de Miami en Floride.
Abris blindés à l’intérieur de la tumeur
L’étude a également découvert où se cachent ces cellules « fugitives » : elles ne sont pas dispersées au hasard, mais se regroupent dans des niches compactes au centre de la masse tumorale, où elles parviennent à se protéger les unes les autres et à maintenir de manière plus stable leur identité résistante à l’immunothérapie.
«Il importe non seulement de savoir quelles cellules sont présentes, mais aussi de savoir où elles se trouvent et avec quelles autres cellules elles interagissent. Les cellules résistantes ont tendance à s’organiser en zones compactes : une structure qui stabilise leur comportement et peut devenir un élément clé pour comprendre l’efficacité des traitements » poursuit Ceccarelli.
Une astuce évolutive remise en circulation
L’un des effets les plus surprenants du médicament épigénétique est de « réveiller » des segments d’ADN que notre génome maintient normalement désactivés : des restes d’anciens virus, intégrés dans notre code génétique au cours de l’évolution. Lorsque celles-ci sont réactivées, la cellule tumorale les signale comme une infection en cours et déclenche une alarme qui rappelle les défenses immunitaires. Le médicament épigénétique réactive des parties de l’ADN normalement gardées silencieuses. Ce réveil est perçu par la cellule comme un signal d’alarme semblable à celui produit par un virus. De cette manière, la tumeur peut devenir plus visible et donc plus facilement attaquée par les défenses immunitaires.
NFATC2 : L’interrupteur pour éteindre
«Nous avons utilisé l’analyse combinée du profil d’expression génique et du profil épigénétique au niveau de la cellule tumorale unique pour identifier différents «états» des cellules tumorales et nous avons étudié lesquels d’entre eux ont tendance à être plus ou moins transitoires (plasticité cellulaire). L’un de ces états particulièrement résistants aux médicaments est orchestré par un seul marqueur qui agit comme directeur moléculaire : la protéine NFATC2, qui semble maintenir les cellules de mélanome « bloquées » dans un état immature résistant à l’immunothérapie », conclut Ceccarelli. Les résultats ont également été confirmés sur un échantillon beaucoup plus large : plus de 400 patients issus de huit études indépendantes, dans lesquelles le même schéma s’est répété. Ceux qui présentaient des cellules immatures et résistantes après le traitement avaient un pronostic plus sombre. « Nous ne nous contentons pas d’observer si une thérapie fonctionne, mais nous comprenons comment elle modifie la tumeur, pourquoi certaines cellules résistent et quels mécanismes pourraient être affectés. L’objectif futur est de développer des stratégies capables non seulement d’activer le système immunitaire, mais aussi d’empêcher le mélanome de s’adapter et de se cacher, et c’est précisément dans cette direction que nous travaillons dans le cadre de l’étude clinique NIBIT-ML1 également promue par la Fondation NIBIT », conclut Maio.
