Tumeurs, un nouveau traitement aux nanoparticules permet d'atteindre la bonne cible

En utilisant de minuscules particules en forme de cure-pipe, des chimistes du Massachusetts Institute of Technology (MIT) à Cambridge ont trouvé un moyen d'administrer une large gamme de médicaments de chimiothérapie directement aux cellules tumorales. Pour la diriger vers la bonne cible, chaque particule contient un anticorps qui cible une protéine tumorale spécifique. Cet anticorps est lié à des chaînes polymères en forme de cure-pipe qui transportent des dizaines ou des centaines de molécules de médicament, une cargaison bien plus grande que celle qui peut être délivrée par n’importe quel conjugué anticorps-médicament existant.

La recherche

Dans des modèles murins de cancer du sein et de l’ovaire, les chercheurs ont découvert que le traitement avec ces particules conjuguées pouvait éliminer la plupart des tumeurs. À l’avenir, les particules pourraient être modifiées pour cibler d’autres types de cancer, en les remplaçant par différents anticorps. « Nous sommes enthousiasmés par la possibilité de transporter une nouvelle charge utile et des combinaisons de charges utiles avec cette technologie, ce qui pourrait à terme fournir des thérapies plus efficaces aux patients atteints de cancer », déclare le chimiste Jeremiah Johnson, membre de l'Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer et auteur principal de la nouvelle étude, publiée dans Biotechnologie naturelledont l'auteur principal est Bin Liu, chercheur au MIT.

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) constituent un type prometteur de traitement du cancer qui consiste à combiner un anticorps antitumoral avec un médicament de chimiothérapie. Au moins 15 ADC ont été approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement de différents types de cancer.
Cette approche permet à un médicament anticancéreux de cibler spécifiquement la tumeur, contribuant ainsi à prévenir certains des effets secondaires qui surviennent lorsque des médicaments de chimiothérapie sont administrés par voie intraveineuse. Cependant, l’inconvénient des ADC actuellement approuvés est que seule une poignée de molécules médicamenteuses peuvent être liées à chaque anticorps. Cela signifie que seuls les ADC peuvent être utilisés avec des médicaments très puissants, généralement des agents qui endommagent l’ADN ou des médicaments qui interfèrent avec la division cellulaire.

Pour essayer d'utiliser une gamme plus large de médicaments, même les moins puissants, Johnson et ses collègues ont décidé d'adapter des particules en forme de goupillon précédemment inventées. Ces particules sont constituées d’un squelette polymère auquel sont attachées des dizaines ou des centaines de molécules « promédicaments », des molécules précurseurs de médicaments inactives qui ne sont activées que lors de leur libération dans l’organisme.
Cette structure permet aux particules de transporter une large gamme de molécules médicamenteuses et peut être conçue pour transporter plusieurs médicaments dans des proportions spécifiques. En utilisant une technique appelée cliquez sur chimieles chercheurs ont démontré qu'ils pouvaient attacher un, deux ou trois de leurs polymères de cure-pipe à un seul anticorps antitumoral, créant ainsi un conjugué anticorps-brosse (ABC). Cela signifie qu’un seul anticorps peut transporter des centaines de molécules promédicaments.
Actuellement, les ADC approuvés peuvent contenir au maximum environ huit molécules médicamenteuses. Le grand nombre de molécules utiles contenues dans les particules ABC permet aux chercheurs d'incorporer des médicaments anticancéreux moins puissants tels que doxorubicine ou paclitaxelaugmentant ainsi la personnalisation des particules et la variété des combinaisons de médicaments pouvant être utilisées.

Scénarios futurs

« Les conjugués anticorps-brosse peuvent être utilisés pour augmenter la charge de médicament, et dans ce cas, des médicaments moins puissants peuvent être utilisés », explique Liu. «À l'avenir, il sera possible de «copolymériser» facilement plusieurs médicaments ensemble pour obtenir une thérapie combinée efficace».
Les molécules de promédicament sont reliées au squelette polymère via des liaisons clivables. Une fois que les particules atteignent la tumeur, certaines de ces liaisons sont immédiatement rompues, permettant aux médicaments d'éliminer les cellules tumorales voisines même si elles n'expriment pas l'anticorps cible. D'autres particules sont absorbées par les cellules avec l'anticorps cible avant de libérer leur cargaison toxique.
Pour cette étude, les chercheurs ont créé des particules ABC contenant plusieurs types de médicaments : des inhibiteurs de microtubules appelés MMAE et paclitaxel, ainsi que deux agents endommageant l'ADN, la doxorubicine et le SN-38. Ils ont également conçu des particules Abc contenant un médicament expérimental appelé Protac (une chimère ciblant la protéolyse), capable de dégrader sélectivement les protéines pathogènes au sein des cellules. Chaque brosse était liée à un anticorps ciblant Her2, une protéine souvent surexprimée dans le cancer du sein, ou Muc1, souvent présente dans les cancers de l'ovaire, du poumon et autres.

Les chercheurs ont testé chacun des ABC sur des modèles murins de cancer du sein ou de l’ovaire et ont découvert que dans la plupart des cas, les particules ABC étaient capables d’éradiquer les tumeurs. Ce traitement était significativement plus efficace que l’administration par injection des mêmes promédicaments à base de cure-pipe, sans être conjugué à un anticorps ciblé. « Nous avons utilisé une dose très faible, presque 100 fois inférieure à celle du médicament traditionnel à petites molécules, et l'ABC peut encore atteindre une efficacité bien supérieure à celle du médicament à petites molécules administré seul », explique Liu.

Ces ABC ont également obtenu de meilleurs résultats que deux ADC approuvés par la FDA, T-DXd et TDM-1, qui utilisent tous deux Her2 pour cibler les cellules cancéreuses. T-DXd contient du déruxtécan, qui interfère avec la réplication de l'ADN, tandis que TDM-1 contient de l'emtansine, un inhibiteur des microtubules.
À l'avenir, l'équipe du MIT prévoit de tester l'administration de médicaments combinés agissant par différents mécanismes, tels que les immunothérapeutiques, ce qui pourrait améliorer leur efficacité globale. Les chercheurs travaillent également sur l’échange de différents anticorps. Plus de 100 anticorps ont été approuvés pour traiter le cancer et d’autres maladies, et en théorie, n’importe lequel d’entre eux pourrait être combiné avec des médicaments contre le cancer pour créer une thérapie ciblée.