Chez les personnes subissant une intervention chirurgicale radicale pour un cancer, le risque de récidive et de métastases à distance est réduit. L’INT de Milan est le centre qui a impliqué le plus grand nombre de patients au monde dans l’étude
Les résultats de l’étude INTerpath-001 sont parmi les plus attendus lors du congrès annuel de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo) qui se déroule à Madrid. Il s’agit de la première étude de phase 3 d’un vaccin personnalisé à ARNm contre le mélanome et elle a donné des résultats positifs : «C’est un résultat que nous attendions depuis des années et qui pourrait marquer un tournant non seulement pour le mélanome, mais aussi pour le développement de vaccins personnalisés contre d’autres tumeurs» commente Michele Del Vecchio, responsable du département d’oncologie médicale du mélanome de la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori de Milan, le Centre qui a impliqué le plus grand nombre de patients au monde dans l’étude.
Un vaccin qui guérit les personnes atteintes du cancer ne le prévient pas
Pour comprendre la signification de la nouvelle, il faut immédiatement préciser qu’il s’agit d’un « vaccin thérapeutique » et non préventif. Autrement dit, il n’est pas utilisé pour limiter les risques de tomber malade (comme les vaccins contre la grippe ou la rougeole, pour ainsi dire), alors qu’il est utile chez ceux qui ont déjà contracté un cancer. L’étude INTerpath-001 a en effet porté sur 1 137 patients atteints de mélanome à haut risque ayant subi une intervention chirurgicale radicale : l’ajout du vaccin personnalisé intismeran à l’immunothérapie par pembrolizumab a réduit le risque de récidive et de métastases à distance par rapport à l’immunothérapie seule. «C’est une excellente nouvelle car c’est la première fois qu’en oncologie, on démontre qu’une stratégie personnalisée de vaccination par ARNm, conçue sur la tumeur de chaque patient, peut réduire le risque de métastases à distance – explique Del Vecchio -. Deux ans après l’opération, l’administration d’intismeran en complément des soins standards actuels (c’est-à-dire une immunothérapie avec pembrolizumab) a réduit le risque de récidive de 42 % et le risque de métastases à distance de 38 % par rapport au pembrolizumab en monothérapie.
L’essai en détail : améliore les soins standards
L’étude INTerpath-001 a recruté des patients présentant un risque élevé de récidive en raison de certaines caractéristiques de leur tumeur (mélanome de stade IIB-IV), ou présentant une atteinte ganglionnaire régionale ou présentant des métastases uniques à distance, n’ayant reçu aucun traitement antérieur et ayant subi une intervention chirurgicale radicale. Pour ces patients, l’un des traitements standards est aujourd’hui l’immunothérapie avec l’anticorps monoclonal pembrolizumab, qui élimine l’un des freins les plus importants qui bloquent le système immunitaire, réduisant ainsi de moitié le risque de récidive de la maladie. INTerpath-001 est la première et la seule étude de phase trois (la dernière avant l’approbation d’un nouveau traitement) qui a montré que, grâce à la combinaison du vaccin thérapeutique à ARNm avec l’immunothérapie, il est possible d’obtenir des résultats supérieurs à ceux d’une thérapie standard avec l’anticorps monoclonal seul. «La justification d’INTerpath-001 est une précédente étude de phase 2B sur 157 patients, réalisée aux États-Unis et en Australie, qui avait déjà montré des données prometteuses – poursuit l’oncologue -. L’ampleur du bénéfice, en termes de réduction du risque de récidive et de développement de métastases à distance, a été confirmée par les résultats significatifs présentés au congrès Esmo, qui peuvent changer la norme de soins. Les avantages ont été obtenus dès les six premiers mois de traitement et ont été observés dans tous les sous-groupes de patients également évalués par stade de la maladie. En outre, la nouvelle combinaison a montré une bonne tolérance, car l’ajout du vaccin thérapeutique n’a pas entraîné d’augmentation des effets secondaires par rapport à l’immunothérapie avec un anticorps monoclonal seul. »
Conçu (en 6 semaines) à partir de la tumeur retirée
Comment est fabriqué le vaccin ? «Autogène Intismeran est conçu à partir des caractéristiques moléculaires de la tumeur de chaque patient, c’est-à-dire sur la base du profil génomique du mélanome retiré, pour améliorer la réponse immunitaire – explique Paola Queirolo, coordinatrice du Réseau Interentreprises Mélanome, Tumeurs Cutanées et Immunothérapie Tumorale de l’Hôpital Métropolitain IRCCS de Gênes -. En pratique, le système immunitaire du patient est entraîné à reconnaître la réapparition de la maladie due aux éventuelles cellules de la tumeur primitive restant en circulation après l’opération. » Il faut environ six semaines pour sa préparation, un délai compatible avec le début du traitement, qui doit commencer dans les 12 semaines suivant l’intervention chirurgicale. » Il faut 9 administrations, pendant un an – poursuit l’oncologue -. Le vaccin non seulement stimule les lymphocytes T spécifiques contre le mélanome, mais permet (même après la fin du traitement) de développer une mémoire immunologique capable de reconnaître et de cibler les cellules tumorales résiduelles.
Le mélanome ouvre la voie à une nouvelle stratégie
«En 2011, le mélanome a ouvert la voie à l’arrivée de l’immunothérapie, désormais utilisée avec succès pour traiter de nombreux autres types de cancer – commente Paolo Ascierto, professeur titulaire d’oncologie à l’Université Federico II de Naples et directeur de l’Unité d’oncologie du mélanome, immunothérapie oncologique et thérapies innovantes de l’Institut Pascale -. Avant cela, l’espérance de vie des patients atteints de mélanome métastatique était d’environ 6 à 12 mois, car la chimiothérapie ou d’autres stratégies contre cette tumeur ne fonctionnent pas. Aujourd’hui, cependant, il existe plusieurs médicaments d’immunothérapie efficaces et de nombreux patients métastatiques sont encore en vie plusieurs années (même plus de 10) après le diagnostic. L’espoir est que l’histoire se répète : la technologie de l’ARNm appliquée aux tumeurs avec un taux de mutation élevé, comme le mélanome, est déjà testée avec succès également pour les poumons, les reins, la vessie et d’autres tumeurs difficiles à traiter. »
« Dépouiller » les cellules malignes de leurs défenses
Les résultats de l’étude internationale de phase 3 HBI-8000-303 menée auprès de plus de 400 patients atteints de mélanome avancé sont également présentés à Madrid. L’ajout du médicament innovant contenu dans les comprimés HBI-8000 à l’immunothérapie standard avec nivolumab démontre une efficacité significativement supérieure à la monothérapie seule : il réduit le risque de progression de la maladie de 27 % et porte la survie médiane sans progression à 11,7 mois (contre 7,4 mois obtenus avec l’immunothérapie seule). En outre, la nouvelle association augmente également de manière significative la proportion de patients qui obtiennent une régression tumorale, atteignant 41,4 % (contre 32,3 % dans le bras témoin).
«Il s’agit d’une pilule capable de « dépouiller » la tumeur pour la rendre plus visible au système immunitaire et qui s’est révélée être une nouvelle arme prometteuse contre le mélanome avancé – conclut Ascierto -. Avec cette combinaison, nous entrons dans une nouvelle dimension de l’immunothérapie, dans laquelle nous surmontons la capacité de la tumeur à se cacher. La nouvelle molécule appartient à la classe des inhibiteurs d’HDAC, c’est-à-dire des médicaments capables de bloquer les enzymes « histone désacétylase » que les cellules tumorales utilisent pour compacter leur ADN et cacher les antigènes, ces substances que le système immunitaire reconnaît pour attaquer. En bloquant ces enzymes, nous remodulons l’expression des antigènes tumoraux : en substance, nous « efforçons » les cellules malignes de leurs défenses physiques, révélant leur véritable identité et les rendant ainsi immédiatement visibles et reconnaissables par le système immunitaire. Une fois la tumeur démasquée, l’immunothérapie par nivolumab peut chasser et détruire les cellules tumorales avec une efficacité et une durée d’action nettement supérieures. »
