«Hallmarks of Cancer», l’un des articles scientifiques les plus cités de l’histoire de la médecine, fête ses 25 ans

Chaque année, 390 000 Italiens souffrent d’un cancer. La mortalité diminue pour de nombreux cancers, la survie moyenne des patients s’est allongée, de nombreuses personnes guérissent, mais dans notre pays le cancer reste la première cause de décès chez les hommes et la deuxième chez les femmes (après les maladies cardiovasculaires).
Ces dernières années, les perspectives des patients se sont considérablement améliorées, notamment grâce aux progrès considérables de la recherche dans la compréhension de la manière dont une tumeur apparaît, se développe, se développe et résiste aux traitements.
En témoigne cet « anniversaire » crucial pour les acteurs de l’oncologie.

C’est précisément ces jours-ci que marque le 25e anniversaire de la publication du «Caractéristiques du cancer», l’un des articles scientifiques les plus cités de l’histoire de la médecine, paru sur Cellule en 2000 par Douglas Hanahan et Robert Weinberg. Pourquoi s’agit-il d’une étape importante dans la compréhension du cancer ?
«Cette publication a changé la façon dont l’oncologie envisage le cancer – explique Alberto Bardelli, professeur au Département d’oncologie de l’Université de Turin, l’un de nos scientifiques les plus importants au niveau international -. Pour la première fois, la complexité apparemment chaotique de la maladie a été rationalisée en un ensemble de capacités fonctionnelles acquises par les cellules tumorales : Caractéristiques du cancerc’est-à-dire les traits distinctifs du cancer, en fait. Il ne s’agissait pas d’une simple classification théorique : poinçons ils ont offert une carte biologique qui a guidé le développement de thérapies ciblées modernes, permettant de cibler des altérations moléculaires spécifiques plutôt que d’endommager simplement toutes les cellules à division rapide.

Concrètement, quelles sont ces « particularités » du cancer ?
«Ce sont les caractéristiques biologiques fondamentales acquises par les cellules normales lors de leur transformation en cellules malignes – répond Bardelli, directeur scientifique de l’IFOM, l’Institut AIRC d’oncologie moléculaire -. En bref, ces mécanismes expliquent comment les tumeurs se développent, obtiennent des matières premières, survivent et se propagent. »

Et quelles sont ces caractéristiques qu’une cellule doit avoir pour être définie comme cellule tumorale ?
« Initialement, Hanahan et Weinberg ont identifié six points : 1) les cellules cancéreuses n’ont pas besoin de stimulation externe pour maintenir leur croissance ; 2) ils ne sont pas sensibles aux signaux inhibiteurs qui, dans des conditions normales, limiteraient leur croissance ; 3) ils sont résistants à la mort cellulaire programmée (apoptose) ; 4) ils peuvent se diviser indéfiniment ; 5) stimuler la croissance des vaisseaux sanguins pour fournir des nutriments aux tumeurs ; 6) envahir les tissus environnants et se propager à des sites distants.
Au fil du temps, d’autres points se sont ajoutés aux six premiers, comme la reprogrammation du métabolisme cellulaire (la façon dont les cellules exploitent les nutriments pour survivre) et la capacité d’échapper au système immunitaire.

Sur la base de ces informations, les chercheurs ont tenté au cours des 25 dernières années de développer de nouvelles thérapies capables de contrecarrer les différents poinçons et donc tuer les cellules cancéreuses. Quelles sont les principales catégories thérapeutiques disponibles aujourd’hui ?
«Les principales catégories thérapeutiques anticancéreuses disponibles aujourd’hui peuvent être résumées en cinq grands groupes, dont le développement s’est fortement accéléré au cours des 30 dernières années : les agents cytotoxiques, les thérapies moléculaires ciblées, l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle, les anticorps conjugués et bispécifiques et les thérapies cellulaires».

Agents cytotoxiques : la chimiothérapie « classique » a longtemps été la seule option disponible pour le traitement des tumeurs et reste encore la plus utilisée. Les chimiothérapies ciblent les cellules à division rapide, notamment les cellules cancéreuses, pour les empêcher de proliférer.

Thérapies moléculaires ciblées : ce sont des médicaments spécifiquement développés pour cibler des altérations spécifiques des tumeurs, créés grâce à la compréhension des mécanismes de survie. Par exemple, ils comprennent des médicaments qui empêchent les tumeurs de former de nouveaux vaisseaux sanguins ou des médicaments qui interfèrent avec les signaux moléculaires responsables de la croissance des cellules cancéreuses. Certains de ces médicaments n’agissent que sur des catégories distinctes de tumeurs, caractérisées par des altérations moléculaires spécifiques identifiées sur les cellules cancéreuses lors de la phase de diagnostic.

Immunothérapie : C’est une stratégie qui a révolutionné le traitement du cancer au cours des 15 dernières années. Ces médicaments, dont le nom plus correct est « inhibiteurs de points de contrôle immunitaires », agissent en supprimant les « freins » du système immunitaire. De cette manière, les cellules immunitaires du patient sont capables de mieux attaquer la tumeur. Bien que son utilisation soit de plus en plus répandue, il est important de rappeler que toutes les tumeurs ne peuvent pas être traitées par immunothérapie.

Anticorps conjugués et bispécifiques : il s’agit d’approches plus récentes qui apportent un traitement plus sélectif aux cellules tumorales, grâce à l’utilisation d’anticorps modifiés. Les anticorps conjugués à des médicaments peuvent être comparés à des « missiles intelligents » car ils permettent d’administrer sélectivement de fortes doses de produits chimiothérapeutiques aux cellules néoplasiques. Leur utilisation s’est fortement développée ces dernières années, avec de plus en plus de cibles disponibles. Les anticorps bispécifiques, quant à eux, fonctionnent selon un mécanisme alternatif, mettant les cellules cancéreuses en contact étroit avec les cellules immunitaires. Ils ne sont pas encore utilisés à grande échelle, mais ils sont extrêmement prometteurs.

Thérapies cellulaires : ce sont des traitements extrêmement complexes et réservés à quelques centres. Elles consistent en l’ingénierie des cellules immunitaires du patient qui sont « entraînées » à reconnaître et cibler la tumeur. La thérapie CAR-T, par exemple, utilise les lymphocytes T du patient pour éradiquer la maladie tumorale et est particulièrement efficace dans certaines formes de leucémie chez les enfants et les adultes.

Un tableau puissant se dessine : en un quart de siècle, nous sommes devenus beaucoup plus précis dans le ciblage du cancer, mais l’hétérogénéité, la flexibilité et la capacité évolutive des cellules tumorales continuent de trouver des stratégies de survie. Quelle est la voie à suivre maintenant ?
«Les 30 dernières années ont montré que la compréhension des mécanismes critiques des cellules tumorales nous permet d’être extrêmement précis dans les thérapies. Malheureusement, les cellules tumorales ont la capacité constante d’évoluer, devenant progressivement résistantes aux traitements. L’une des approches les plus prometteuses pour limiter la résistance acquise consiste à atteindre plusieurs cibles à la fois, en attaquant le cancer par de multiples modalités. Mais l’objectif principal est d’anticiper les résistances en les intégrant dans le plan de traitement lui-même, avant qu’elles ne se manifestent chez le patient. L’utilisation de thérapies combinées (multimodales) contre de multiples cibles et l’implication active du système immunitaire constitueront probablement les stratégies gagnantes. »