Des chercheurs du MIT développent de nouvelles nanoparticules qui stimulent le système immunitaire pour attaquer le cancer de l’ovaire

L’immunothérapie utilise des médicaments qui stimulent les cellules immunitaires du corps à attaquer les tumeurs et constitue une approche prometteuse pour traiter de nombreux types de cancer. Cependant, cela ne fonctionne pas bien pour certaines tumeurs, notamment le cancer de l’ovaire. Pour obtenir une meilleure réponse, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) de Cambridge ont conçu de nouvelles nanoparticules capables de libérer une molécule immunostimulatrice, l’interleukine IL-12, directement sur les tumeurs ovariennes. Administrée en association avec des médicaments d’immunothérapie appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, l’IL-12 aide le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales. En étudiant un modèle de cancer de l’ovaire chez la souris, les chercheurs ont démontré que ce traitement combiné pouvait éliminer les tumeurs métastatiques chez plus de 80 % des animaux. Lorsque les souris traitées ont ensuite reçu davantage de cellules tumorales pour simuler une récidive, les cellules immunitaires « se sont souvenues » des protéines tumorales et les ont à nouveau éliminées. «Une réalité vraiment encourageante est que nous sommes capables d’administrer l’IL-12 directement dans la tumeur. Et grâce à la technologie avec laquelle ce nanomatériau est conçu, pour permettre à l’IL-12 d’atteindre la surface des cellules tumorales, nous avons essentiellement incité le cancer à stimuler les cellules immunitaires pour qu’elles se défendent contre cette tumeur », explique Paula Hammond, professeur au MIT et membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer. Les principaux auteurs de la nouvelle étude, publiée sur Matériaux naturelssont Paula Hammond, Darrell Irvine, professeur d’immunologie et de microbiologie au Scripps Research Institute, et Ivan Pires, chercheur au Brigham and Women’s Hospital.

Accélérer et freiner

La plupart des tumeurs expriment et sécrètent des protéines qui suppriment les cellules immunitaires, créant ainsi un microenvironnement dans lequel la réponse immunitaire est affaiblie. Parmi les principaux agents capables de tuer les cellules tumorales figurent les lymphocytes T, qui sont cependant marginalisés ou bloqués par les cellules tumorales et incapables d’attaquer le cancer. Les « inhibiteurs de points de contrôle immunitaires » sont un traitement approuvé par la FDA et conçu pour supprimer ces freins du système immunitaire, en éliminant les protéines immunosuppressives afin que les cellules T puissent attaquer les cellules tumorales. «Pour certaines tumeurs, notamment certains types de mélanome et de cancer du poumon, le simple fait de supprimer les freins amène le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales. Cependant, le cancer de l’ovaire possède de nombreuses façons de supprimer le système immunitaire, c’est pourquoi les inhibiteurs de points de contrôle ne suffisent généralement pas à eux seuls à déclencher une réponse immunitaire. Le problème avec le cancer de l’ovaire est que personne « n’appuie sur l’accélérateur ». Ainsi, même si vous retirez le frein, rien ne se passe », explique Pires. L’IL-12 offre un moyen « d’accélérer », de suralimenter les cellules T et d’autres cellules immunitaires. Cependant, les doses élevées d’IL-12 nécessaires pour obtenir une réponse efficace peuvent produire des effets secondaires dus à une inflammation généralisée, tels que des symptômes pseudo-grippaux (fièvre, fatigue, troubles gastro-intestinaux, maux de tête), ainsi que des complications plus graves telles qu’une toxicité hépatique et un syndrome de libération de cytokines, qui peuvent même entraîner la mort. Le laboratoire de Hammond a développé des nanoparticules capables de délivrer l’IL-12 directement aux cellules tumorales, permettant ainsi d’administrer des doses plus importantes sans les effets secondaires observés lors de l’injection du médicament. Mais ces particules ont tendance à libérer leur charge d’IL-12 d’un seul coup après avoir atteint la tumeur, ce qui entrave la capacité des cellules T à générer une réponse efficace. Ainsi, dans la nouvelle étude, les chercheurs ont modifié les particules afin que l’IL-12 soit libérée plus progressivement, sur environ une semaine. « Avec notre technologie actuelle, nous optimisons cette chimie pour obtenir un taux de libération plus contrôlé, ce qui nous a permis d’obtenir une plus grande efficacité », explique Pires. Les particules sont constituées de minuscules gouttelettes de graisse appelées liposomes, avec des molécules d’IL-12 liées à la surface. Dans l’étude, pour lier l’IL-12 aux liposomes, les chercheurs ont utilisé un liant appelé maléimide. Les particules, qui pourraient être décomposées par les protéines du corps, provoquant une libération prématurée, pour garantir que les particules atterrissent sur la bonne cible, les chercheurs les recouvrent d’une couche d’un polymère appelé poly-L-glutamate (PLE), qui les aide à cibler directement les cellules cancéreuses de l’ovaire. Une fois qu’elles atteignent la tumeur, les particules se lient à la surface des cellules tumorales, où elles libèrent progressivement leur cargaison et activent les cellules T voisines.

Disparition des tumeurs

Lors de tests sur des souris, les chercheurs ont montré que les particules transportant l’IL-12 peuvent recruter et stimuler efficacement les cellules T qui attaquent les tumeurs. Les modèles de tumeurs utilisés pour ces études sont métastatiques, de sorte que les tumeurs se sont développées non seulement dans les ovaires, mais dans toute la cavité péritonéale, qui comprend la surface de l’intestin, du foie, du pancréas et d’autres organes. Des tumeurs pourraient même être observées dans les tissus pulmonaires. Premièrement, les chercheurs ont testé les nanoparticules d’IL-12 seules et ont montré que ce traitement éliminait les tumeurs chez environ 30 % des souris. Ils ont également constaté une augmentation significative du nombre de lymphocytes T s’accumulant dans l’environnement tumoral. Ensuite, les chercheurs ont donné aux souris les particules ainsi que des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Grâce à cette double procédure, plus de 80 % des souris traitées ont été guéries : cela s’est produit même lorsque les chercheurs ont utilisé des modèles de cancer de l’ovaire très résistants à l’immunothérapie ou aux médicaments de chimiothérapie habituellement utilisés pour le cancer de l’ovaire. L’établissement d’une mémoire immunitaire des protéines tumorales pourrait aider à prévenir les rechutes, fréquentes dans les cancers de l’ovaire. Dans cette étude, lorsque les chercheurs ont injecté des cellules tumorales à des souris traitées cinq mois après le traitement initial, le système immunitaire était encore capable de les reconnaître et de les détruire. « Les cellules tumorales ne sont pas capables de se développer à nouveau chez la même souris, ce qui signifie qu’une mémoire immunitaire s’est développée chez ces animaux », explique Pires.