L’essai PEGASUS, utilisant la biopsie liquide, répond à une question clé pour éviter les thérapies et les effets secondaires inutiles
Après une intervention chirurgicale visant à retirer une tumeur du côlon, certains patients atteints d’un cancer à haut risque ont encore de fortes chances de récidiver, tandis que de nombreux autres peuvent déjà être guéris par la seule intervention chirurgicale.
Aujourd’hui, cependant, les médecins ne savent toujours pas distinguer a priori avec suffisamment de précision les deux catégories de patients : pour cette raison, tous les patients reçoivent la même chimiothérapie adjuvante (postopératoire), contenant généralement de l’oxaliplatine, tout en sachant que beaucoup n’en auraient pas besoin et qu’ils seront cependant soumis à un traitement éventuellement grevé d’effets secondaires sans obtenir de réel bénéfice, tandis que d’autres n’en bénéficieront pas suffisamment et souffriront quand même.
«La question qui a donné naissance à PEGASUS est très simple : la biopsie liquide peut-elle nous aider à établir un profil de risque individuel de récidive pour chaque patient et nous dire qui a réellement besoin d’une thérapie systémique supplémentaire et différente et qui, à la place, peut en recevoir moins ?» explique Silvia Marsoni, directrice de l’unité d’oncologie de précision de l’IFOM, premier auteur de l’article et promoteur de l’étude dont les résultats finaux viennent d’être publiés dans la prestigieuse revue Cancer naturelqui sera invité à Trieste Next le dimanche 27 septembre pour illustrer son étude et comment il poursuit l’étude SAGITTARIUS.
L’étude PEGASUS
Entre 2020 et 2022, en pleine pandémie de Covid-19, 135 patients opérés d’un cancer du côlon à haut risque dans 11 centres hospitaliers italiens et espagnols ont participé à l’étude PEGASUS. Grâce à des prélèvements sanguins répétés, les scientifiques ont recherché des traces d’ADN tumoral circulant (ADNct), c’est-à-dire de petits fragments de matériel génétique libérés par la tumeur. Après une intervention chirurgicale, ces traces peuvent indiquer une maladie moléculaire résiduelle encore invisible aux examens radiologiques.
Les patients qui étaient négatifs dans deux échantillons consécutifs ont reçu un traitement moins intensif, sans oxaliplatine, tandis que ceux qui ont été testés positifs ont reçu un traitement plus intense, encore modifié si l’ADNc persistait.
Après l’intervention chirurgicale, environ un quart des patients présentaient une persistance de l’ADN tumoral en circulation (35 patients sur 135, soit 26 %, étaient positifs à l’ADNc). Trois ans après l’opération, 83 % des 100 patients négatifs pour l’ADNc étaient indemnes de maladie et 94 % étaient en vie, malgré un traitement moins intensif. Cependant, chez les patients positifs à l’ADNc, la survie sans maladie était d’environ 62 %, malgré l’intensification du traitement.
«PEGASUS nous a montré deux choses – explique Sara Lonardi, responsable de l’étude et directrice de l’unité d’oncologie 1 de l’Institut d’oncologie de Vénétie, l’un des centres impliqués dans l’essai – : chez les patients négatifs, nous pouvons commencer à explorer la possibilité de réduire le traitement ; Toutefois, dans les cas positifs, il ne suffit pas d’augmenter simplement la chimiothérapie. Identifier de manière fiable la maladie résiduelle n’est donc que la première étape : il faut en effet développer des outils pharmacologiques plus efficaces pour l’éliminer. »
Des questions qui attendent toujours une réponse
«Des prélèvements répétés nous ont également permis de récupérer certains patients avec des résultats «faux négatifs», c’est-à-dire des patients chez lesquels l’ADNct n’est devenu détectable qu’avec le temps – souligne Salvatore Siena, directeur principal de l’étude, professeur à l’Université de Milan et directeur du Niguarda Cancer Center -. Cependant, une limite biologique importante demeure : comme certaines rechutes, notamment pulmonaires, elles ne libèrent que très peu d’ADN dans le sang et peuvent rester négatives même avec des tests en série. Cependant, ces formes ont heureusement tendance à avoir une évolution moins agressive. »
Les chercheurs qui ont mené PEGASUS (essai clinique promu par l’IFOM, la Fondation Institut d’Oncologie Moléculaire de l’AIRC, grâce au soutien d’un programme AIRC « 5 pour mille ») ont également tenté de comprendre pourquoi certaines tumeurs rechutent. Les analyses transcriptomiques coordonnées par Enzo Medico, professeur à l’Université de Turin et chercheur à l’Institut national d’oncologie Candiolo (INOC), ont montré une association entre la récidive, le sous-type tumoral CMS4 et un tissu biologique riche en stroma. De plus, des analyses exploratoires d’intelligence artificielle menées par Federica Cruciani, dans le groupe Precision Oncology de l’IFOM, ont suggéré que les informations associées à la maladie résiduelle pourraient également être reconnaissables dans l’architecture microscopique de la tumeur.
Réaliser une étude de ce type en pleine urgence sanitaire a nécessité une coordination étroite entre les centres : prélèvements, envoi aux laboratoires, reporting et décisions thérapeutiques devaient rester synchronisés dans onze centres en même temps, dans une phase où les hôpitaux réorganisaient toutes les activités autres que celles dédiées à la prise en charge des patients atteints de COVID. «Cette capacité de coordination, ainsi que la disponibilité des patients et des professionnels des centres participants, ont été un élément essentiel pour le succès de l’étude» soulignent Maria Giulia Zampino, coordinatrice de l’étude PEGASUS à l’IEO de Milan, dans la Division d’oncologie médicale gastro-intestinale et tumeurs neuroendocrines, et Luca Lazzari, chef de l’unité d’études cliniques de l’IFOM et coordinateur opérationnel de PEGASUS.
De PÉGASE au SAGITTAIRE
La prochaine étape est déjà en cours : SAGITTARIUS, une étude randomisée soutenue par le programme Horizon Europe de l’Union européenne (Grant Agreement n. 101104657), avec la Fondation AIRC parmi les partenaires, impliquera plus de 900 patients en Italie, en Espagne et en Allemagne, dont environ 600 ont déjà été inscrits. Chez les patients ADNc négatifs (à faible risque de récidive), une stratégie de surveillance uniquement avec des biopsies liquides en série est explorée, par rapport à une thérapie choisie par le médecin ; chez les patients positifs à l’ADNc (à risque élevé de récidive), la chimiothérapie standard est plutôt comparée à des thérapies individualisées basées sur les caractéristiques génomiques de la tumeur, notamment des thérapies moléculaires ciblées et l’immunothérapie.
«Avec SAGITTARIUS, nous testons dans une étude randomisée ce que PEGASUS nous a appris», explique Marsoni, coordinateur scientifique de SAGITTARIUS. «Nous voulons comprendre plus que cela si soigner, mais aussi comme soigner chaque patient. »
«PEGASUS a changé la question», conclut le scientifique. «Après l’opération, nous ne voulons plus seulement savoir quel est le risque de récidive d’un patient: nous voulons aussi savoir s’il reste encore des traces de la maladie et, si oui, comment elle évolue et quelles sont ses caractéristiques biologiques. Avec SAGITTARIUS, nous allons plus loin : nous essayons d’individualiser à la fois la décision de traiter, en remplaçant la thérapie par une surveillance moléculaire intense chez les patients sans maladie résiduelle, et le choix de la manière de traiter, en utilisant des thérapies sélectionnées en fonction du profil génomique de la tumeur chez les patients avec une maladie résiduelle. Cette approche doublement précise et ciblée a le potentiel de changer la pratique clinique. »
