Leucémie myéloïde aiguë : la sénescence induite par la chimiothérapie rend les cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire

La chimiothérapie n’agit pas seulement sur les cellules tumorales en les éliminant : dans certains cas, les cellules qui survivent au traitement peuvent entrer dans un état particulier, appelé sénescence cellulaire, dans lequel elles cessent de croître, mais restent vivantes et métaboliquement actives, modifiant profondément leur comportement. Les résultats de l’étude ont notamment montré que, dans un sous-groupe d’échantillons provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM), le processus induit par la chimiothérapie a eu une conséquence importante : les cellules leucémiques sont devenues plus reconnaissables par les lymphocytes T, les cellules du système immunitaire capables d’identifier et d’attaquer les cellules anormales. La recherche a été coordonnée par Raffaella Di Micco, chef de groupe de l’unité de sénescence sur le vieillissement, la différenciation et le cancer des cellules souches à l’Institut Téléthon San Raffaele de thérapie génique (SR-Tiget) et professeur agrégé de pathologie à l’École universitaire IUSS de Pavie, et également soutenue par la Fondation AIRC.
Les résultats, publiés dans la revue Communications naturellesont été obtenus grâce à des expériences en laboratoire sur des échantillons provenant de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. Les chercheurs ont observé que, lorsque les cellules leucémiques entrent en sénescence après une chimiothérapie, l’expression de molécules HLA augmente à leur surface, qui fonctionnent un peu comme des « écrans » moléculaires : elles exposent de petits fragments des protéines de la cellule et aident ainsi les lymphocytes T à reconnaître qu’il s’agit d’une cellule anormale et à s’activer contre elle.

Les données recueillies ont également permis d’identifier un mécanisme épigénétique, c’est-à-dire un système qui régule les activités des gènes sans modifier la séquence d’ADN. Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi le phénomène se produit dans certains échantillons, donc appelés «sénescence élevée »ou avec une sénescence élevée, et pas chez d’autres, appelés « sénescence faible » ou une faible sénescence. Dans ces derniers notamment, certains programmes impliqués dans la réponse immunitaire semblent rester plus freinés.
De là est née une deuxième intuition de la part des chercheurs impliqués dans l’étude : si ce « frein » contribue à rendre certaines cellules leucémiques moins reconnaissables par le système immunitaire, intervenir sur le mécanisme épigénétique pourrait augmenter leur visibilité immunologique. Les chercheurs ont donc testé, lors d’expériences en laboratoire, un médicament déjà approuvé pour un usage clinique, capable d’agir sur cet aspect, en obtenant une plus grande exposition des molécules HLA et une meilleure activation des lymphocytes T. Les résultats obtenus n’indiquent pas encore une nouvelle thérapie pour les patients, mais ouvrent la possibilité d’étudier la sénescence comme biomarqueur potentiel des différentes réponses immunologiques à la chimiothérapie et d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques combinées dans le futur.

La leucémie myéloïde aiguë et le défi des rechutes

La leucémie myéloïde aiguë est un cancer du sang agressif, encore difficile à guérir, évoluant très rapidement et extrêmement hétérogène. Elle se caractérise par l’accumulation de cellules myéloïdes immatures, appelées blastes, dans la moelle osseuse et dans le sang, qui interfèrent avec la production normale de cellules sanguines. Elle peut survenir à tout âge, mais elle est plus fréquente chez la population âgée.
En Italie, on estime chaque année à 50 nouveaux cas de leucémie myéloïde aiguë par million d’habitants. À l’échelle mondiale, selon les analyses basées sur le Global Burden of Disease 2021, environ 145 000 nouveaux cas ont été estimés en 2021.
Ces dernières années, la connaissance croissante des caractéristiques génétiques et moléculaires de la leucémie myéloïde aiguë a permis d’affiner la classification de la maladie et d’introduire des thérapies ciblées. Cependant, la chimiothérapie reste le traitement de choix pour de nombreux patients et peut, sous certaines conditions, être suivie d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
L’un des principaux défis réside dans les cellules leucémiques qui survivent aux traitements et peuvent contribuer à la persistance ou à la récidive de la maladie. Comprendre ce qui arrive à ces cellules et comment elles interagissent ensuite avec le système immunitaire est donc un thème central de la recherche sur la leucémie myéloïde aiguë.
À San Raffaele, cette ligne d’études avait déjà permis d’identifier les mécanismes par lesquels, lors des rechutes après transplantation, les cellules leucémiques peuvent réduire l’expression des molécules HLA et échapper à la reconnaissance immunitaire. Les nouveaux résultats ont permis d’analyser le phénomène inverse : qu’arrive-t-il à la visibilité immunologique de la leucémie lorsque les cellules, en réponse à la chimiothérapie, entrent en sénescence.

Qu’arrive-t-il aux cellules leucémiques après une chimiothérapie

Les chercheurs ont étudié des échantillons de 21 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée, non encore traités par chimiothérapie, en exposant des cellules leucémiques en laboratoire à la cytarabine, un médicament de chimiothérapie couramment utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë.
Tous les échantillons n’ont pas répondu de la même manière. Dans 15 des 21 échantillons, une partie des cellules a développé, après traitement, des caractéristiques compatibles avec la sénescence : ces échantillons ont été définis comme «sénescence élevée ». Dans les 6 autres, classés comme « sénescence faible », la réponse était beaucoup moins évidente.
La sénescence ne doit pas être confondue avec la mort cellulaire ou la quiescence. Une cellule sénescente arrête sa prolifération, généralement de manière stable, mais reste vivante et métaboliquement active, modifiant l’activité de nombreux gènes et la relation avec le milieu environnant. En oncologie, ce phénomène peut avoir différents effets. À court terme, l’arrêt de la prolifération pourrait contribuer au contrôle des tumeurs et, comme le suggèrent les résultats de cette étude, pourrait rendre certaines cellules tumorales plus reconnaissables par le système immunitaire. Cependant, si les cellules sénescentes persistent longtemps dans l’organisme, elles peuvent contribuer à créer un environnement inflammatoire chronique qui, dans certaines conditions, favorise la résistance aux thérapies et la progression de la maladie.
Dans la nouvelle étude, les chercheurs se sont concentrés principalement sur ce qui se passe dans les premiers stades après le traitement.

Les cellules sénescentes deviennent plus « visibles » pour le système immunitaire

Il a été observé que dans les échantillons «sénescence élevée »la chimiothérapie active les programmes moléculaires liés à l’inflammation et aux interférons et augmente la présence de molécules HLA de classe I et II à la surface des cellules leucémiques.
L’effet n’était pas seulement moléculaire. Dans des expériences de co-culture, dans lesquelles des cellules leucémiques et des lymphocytes T du même patient ont été cultivés ensemble pour observer leur interaction, les cellules leucémiques « sénescence élevée » traités par chimiothérapie ont induit une plus grande prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+ par rapport à ceux « faible sénescence ».
Les résultats d’autres expériences ont confirmé le rôle des molécules HLA : lorsque les chercheurs ont bloqué leur fonction, les lymphocytes T se sont moins activés contre les cellules leucémiques, démontrant que la plus grande visibilité de ces cellules dépend précisément du HLA. «Nos résultats indiquent que la sénescence induite par le traitement n’est pas simplement un état dans lequel la cellule leucémique cesse de proliférer. Dans certains échantillons, cela modifie également le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire, augmentant la capacité des cellules leucémiques à présenter des antigènes et à être reconnues par les lymphocytes T », explique Raffaella Di Micco. « Cependant, il est important de souligner que tous les échantillons ne réagissent pas de cette manière : comprendre l’origine de cette différence est précisément l’un des aspects les plus intéressants du travail ». Un « frein » épigénétique peut réduire la visibilité de la leucémie.
Pour comprendre pourquoi certaines leucémies développent cette réponse et d’autres non, les chercheurs ont également analysé les mécanismes épigénétiques, qui régulent l’activité des gènes sans modifier l’ADN. Parmi ceux-ci se trouve le complexe protéique PRC2, dont EZH2 est un composant clé.
«Dans les échantillons»sénescence faible’ – explique Simona Fusco, co-premier auteur de l’article – nous avons observé une plus grande activité de ce système inhibiteur avant le traitement. Certains des gènes impliqués dans la réponse immunitaire étaient ainsi plus « retenus » et donc moins disponibles pour être activés. Ceci peut aider à expliquer pourquoi, après la chimiothérapie, ces cellules augmentent moins l’expression de HLA et restent moins reconnaissables par le système immunitaire.
Pour vérifier s’il était possible d’intervenir sur ce mécanisme, les chercheurs ont traité les cellules en laboratoire »sénescence faible » avec le tazémétostat, un médicament déjà approuvé pour un usage clinique, qui inhibe sélectivement EZH2. Le traitement a réduit le « frein » épigénétique dans les régions de l’ADN impliquées dans la réponse immunitaire et inflammatoire et a augmenté l’expression des molécules HLA de classe I et II. Les cellules traitées sont également devenues plus capables de stimuler la prolifération des lymphocytes T CD4+ et CD8+.
Ce résultat indique que la modification pharmacologique de certains mécanismes épigénétiques pourrait représenter, à l’avenir, une stratégie possible pour augmenter la reconnaissabilité immunologique de certaines cellules leucémiques.
«Ces données nous disent surtout que la réponse à la chimiothérapie peut avoir des effets immunologiques différents d’un patient à l’autre», ajoute Di Micco. «La prochaine étape sera de comprendre si la capacité des cellules leucémiques à entrer en sénescence peut également devenir un biomarqueur utile pour identifier les patients présentant une réponse immunologique différente à la chimiothérapie. En parallèle, nous souhaitons explorer la possibilité de combiner la chimiothérapie avec des immunothérapies basées sur des cellules T modifiées et/ou des médicaments capables d’agir sur les mécanismes épigénétiques qui régulent la visibilité des cellules leucémiques auprès du système immunitaire. Ce sont des perspectives qui nécessitent encore une vérification sur des groupes plus larges de patients et des études précliniques et cliniques dédiées avant de pouvoir réfléchir à une application en pratique clinique. »