Onze frères et sœurs de Doug Whitney – ancien mécanicien naval – ont développé la maladie avant l'âge de 50 ans. Malgré la présence massive de plaques amyloïdes dans son cerveau, il a conservé une parfaite santé cognitive. Les scientifiques étudient ses gènes
Il était destiné à développer très jeune la maladie d'Alzheimer : une mutation particulière sur un gène connu sous le nom de PSEN2 cela aurait dû le condamner à développer la maladie neurodégénérative à l’âge de 50 ans.
La mère de l'homme, mécanicienne sur de grands navires, avait transmis cette mutation à 11 de ses 13 enfants et tous avaient développé une démence. Pourtant, contrairement à toute sa famille, il a atteint son 76e anniversaire sans aucun déclin cognitif. Son cas de « résistance » à la maladie d'Alzheimer juvénile a été décrit par la revue Nature Medicine. Il s'agit du troisième cas documenté jusqu'à présent dans le monde.
Bonne santé cognitive
La mutation héréditaire du gène PSEN2 amène le cerveau à produire une forme de protéine amyloïde plus susceptible de créer des agrégats neurotoxiques et de développer la maladie d'Alzheimer avant l'âge de 50 ans.
La famille de Doug, porteuse de la malheureuse mutation, est suivie depuis 2011 dans une étude appelée Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) dans le but d'identifier des biomarqueurs pouvant contribuer au développement de la maladie d'Alzheimer chez les personnes porteuses de mutations prédisposant à la maladie. Il s'agit de la plus grande famille aux États-Unis à présenter une mutation génétique causant la maladie d'Alzheimer.
Lorsque l'homme, âgé de 61 ans, s'est présenté à l'Université Washington de St. Louis (Missouri) où les recherches sont en cours, l'équipe de neurologues, dirigée par Jorge Llibre-Guerra, a été très surprise de le voir en parfaite santé cognitive malgré la terrible mutation du gène PSEN2.
Le cerveau plein de plaques bêta-amyloïdes
De plus, l'aspect le plus surprenant est que le cerveau du patient était rempli de plaques bêta-amyloïdes, le symptôme le plus typique de la maladie d'Alzheimer, considéré comme la cause de la mort neuronale et des dommages cognitifs dus à la maladie.
Le PET a également souligné que le cerveau du patient présentait une accumulation modérée d'enchevêtrements de protéine tau (c'est aussi un signe de la maladie d'Alzheimer) mais uniquement dans les neurones du lobe occipital, responsables des fonctions visuelles, une zone non affectée par la maladie neurodégénérative.
Résistance à la maladie d'Alzheimer
Pendant dix ans, Llibre-Guerra et ses collègues ont effectué des tests de mémoire et d'autres évaluations cognitives pour déterminer si l'homme était réellement résistant à la maladie d'Alzheimer. Au fil des années, il n'a montré aucun signe de détérioration et, en effet, avec la pratique, il a amélioré certains exercices.
Mais qu’est-ce qui a protégé ce patient d’un sort qui semblait scellé ? L'analyse génétique a révélé que le patient ne présentait pas de variantes protectrices identifiées dans le passé chez d'autres patients (telles que la variante génétique du gène Reln ou Christchurch), mais qu'il présentait neuf variantes génétiques absentes chez les membres de sa famille avec la mutation PSEN2 et une démence précoce. Six de ces variantes n'ont jamais été associées à la maladie d'Alzheimer, mais elles ont un lien avec des fonctions pouvant contribuer à la maladie, telles que la neuroinflammation et le repliement des protéines.
Faible inflammation neuronale
Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une combinaison de variantes génétiques (non encore déterminées) ainsi que de facteurs environnementaux (il a été exposé à une chaleur élevée en tant que mécanicien de moteurs diesel de grands navires) et d'un mode de vie correct pourraient expliquer pourquoi l'homme a résisté si longtemps à la démence.
Le patient présentait également un faible niveau d'inflammation neuronale par rapport à la plupart des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, comme si son système immunitaire réagissait de manière moins agressive à la présence de plaques amyloïdes. Les résultats vont à l'encontre de la théorie dominante selon laquelle l'amyloïde serait le principal déclencheur de la maladie d'Alzheimer : dans ce cas, la maladie ne s'est pas développée malgré la présence massive de plaques amyloïdes dans le cerveau et donc la théorie ne serait pas valable pour tout le monde.
Selon Llibre-Guerra, empêcher la propagation de la protéine Tau au cerveau pourrait suffire à retarder, voire arrêter le développement de la démence.
Les deux précédents
Il y a deux ans, le cas d'un patient colombien a également été rapporté dans Nature Medicine : lui aussi présentait une variante prédisposant à la maladie d'Alzheimer, PSEN1, et aurait dû développer la maladie neurodégénérative à l'âge de 40 ans. Au lieu de cela, il a continué à travailler dans son atelier jusqu'à l'âge de 60 ans et a commencé à montrer les premiers symptômes de déclin cognitif vers l'âge de 67 ans. Dans son cas, c'est une variante du gène Reln qui l'a protégé.
En 2019, des chercheurs américains de Boston ont décrit le cas d’une autre patiente capable de se protéger du même sort dans Nature Medicine. La mémoire de cette femme n'a commencé à décliner qu'à l'âge de 70 ans. Ce qui l'a protégée était une autre mutation génétique surnommée Christchurch APOE3 (du nom de la ville néo-zélandaise où elle a été découverte) : bien que son cerveau soit obstrué par des plaques amyloïdes, il était relativement exempt de protéine tau. La femme, mère de quatre enfants et avec seulement un an d'études derrière elle, avait une bonne condition cognitive : la protection dont elle bénéficiait ne pouvait pas provenir d'un niveau d'éducation élevé, mais dépendait plutôt d'un facteur biologique. Les analyses génétiques du patient ont révélé une mutation extrêmement rare : deux copies du variant APOE3, toutes deux avec une mutation connue sous le nom de Christchurch. La double mutation l'a protégée, malgré l'héritage gênant de sa famille.
Une « licorne scientifique »
M. Whitney est un cas unique et difficile à étudier. Comprendre réellement ce qui l’a protégé n’est pas simple, avec des millions de variantes génétiques que possède chaque individu et aucun cas analogue à comparer. Pourtant, grâce à la volonté de sa famille de se soumettre aux tests, cela offre simultanément un potentiel incroyable pour fournir de nouvelles informations cruciales pour la recherche.
